導(dǎo)語(yǔ):干細(xì)胞療法是一種利用干細(xì)胞的自我更新和分化能力來(lái)治療或預(yù)防疾病和損傷的前沿醫(yī)學(xué)技術(shù)。干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞,在一定條件下可以分化成多種功能性的細(xì)胞,因此被稱為“萬(wàn)用細(xì)胞”。干細(xì)胞療法可能會(huì)出現(xiàn)免疫排斥現(xiàn)象,這是其臨床應(yīng)用中的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。本文將為您解答干細(xì)胞療法會(huì)不會(huì)出現(xiàn)排斥現(xiàn)象,以及如何解決。
什么是干細(xì)胞療法
干細(xì)胞療法是一種利用干細(xì)胞的再生和分化能力來(lái)治療或預(yù)防疾病的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。以下是干細(xì)胞療法的一些基本原理和應(yīng)用:
- 干細(xì)胞的定義和重要性:
- 干細(xì)胞療法是一種再生醫(yī)學(xué),旨在通過(guò)減少炎癥和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來(lái)修復(fù)體內(nèi)受損的細(xì)胞。
- 干細(xì)胞具有自我更新和分化成多種細(xì)胞類型的潛力,這使得它們?cè)谥委煻喾N疾病方面具有巨大的潛力。
- 干細(xì)胞療法的工作原理:
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- 體內(nèi)分化,體內(nèi)治療:干細(xì)胞可以在體外分離后,直接移植入體內(nèi)修復(fù)損傷部位,如造血干細(xì)胞治療。
- 體外分化,替代治療:干細(xì)胞在體外特定條件下被大量擴(kuò)增并誘導(dǎo)分化成功能細(xì)胞,再移植入體內(nèi)修復(fù)損傷部位,治療特定疾病,如多能干細(xì)胞治療。
- 分泌效應(yīng),信號(hào)引導(dǎo):大部分干細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)并不會(huì)分化成損傷部位的細(xì)胞,而是通過(guò)分泌活性因子(包括細(xì)胞因子、外囊泡等信號(hào)分子),調(diào)節(jié)免疫或促進(jìn)組織修復(fù),如間充質(zhì)干細(xì)胞治療。
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干細(xì)胞療法會(huì)不會(huì)出現(xiàn)排斥現(xiàn)象?如何解決
干細(xì)胞療法可能會(huì)出現(xiàn)免疫排斥現(xiàn)象,尤其是在使用異體干細(xì)胞時(shí)。這是因?yàn)榛颊叩拿庖呦到y(tǒng)可能將移植的干細(xì)胞識(shí)別為外來(lái)物質(zhì),從而引發(fā)免疫反應(yīng),導(dǎo)致治療失敗或產(chǎn)生并發(fā)癥。
什么是排斥現(xiàn)象
干細(xì)胞治療排斥現(xiàn)象是指在干細(xì)胞移植過(guò)程中,宿主免疫系統(tǒng)對(duì)移植的干細(xì)胞產(chǎn)生識(shí)別和攻擊反應(yīng),導(dǎo)致移植細(xì)胞被排斥或移植物功能受損的現(xiàn)象。這種排斥反應(yīng)可能由多種因素引起,包括HLA(人類白細(xì)胞抗原)不匹配、免疫細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)以及先天免疫系統(tǒng)的激活等。
免疫排斥是指受體的免疫系統(tǒng)對(duì)移植的干細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng),試圖將其排斥或清除。這種排斥反應(yīng)可能會(huì)影響干細(xì)胞的存活和功能,從而降低治療效果。
這種排斥反應(yīng)可以分為急性和慢性兩種類型:
- 急性排斥反應(yīng):通常發(fā)生在干細(xì)胞回輸后的幾天到幾周內(nèi),由免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞對(duì)外來(lái)細(xì)胞的快速反應(yīng)引起。這種反應(yīng)表現(xiàn)為炎癥、組織損傷或功能障礙。
- 慢性排斥反應(yīng):是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程,可能在數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)。其特點(diǎn)是持續(xù)的免疫攻擊和逐漸的組織損傷,可能導(dǎo)致治療效果的逐步喪失。
干細(xì)胞療法出現(xiàn)排斥的原因
干細(xì)胞治療中出現(xiàn)排斥現(xiàn)象的原因主要包括以下幾點(diǎn):
免疫不相容性:供體干細(xì)胞與宿主之間的免疫不相容性是導(dǎo)致免疫排斥的主要原因。宿主的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并攻擊外來(lái)的干細(xì)胞,視其為外來(lái)物質(zhì),從而引發(fā)免疫反應(yīng),可能導(dǎo)致移植失敗或產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。
HLA配型不匹配:人類白細(xì)胞抗原(HLA)系統(tǒng)在免疫排斥中扮演重要角色。如果供體和受體之間的HLA配型不匹配,宿主的免疫系統(tǒng)更有可能識(shí)別并排斥移植的干細(xì)胞。
線粒體DNA突變:干細(xì)胞在體外培養(yǎng)和分化過(guò)程中,線粒體DNA可能會(huì)發(fā)生突變,這些突變可以觸發(fā)免疫反應(yīng),導(dǎo)致宿主排斥誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)及其他類型的干細(xì)胞移植。
免疫原性:即使是自體干細(xì)胞,由于線粒體DNA中的微小基因突變,也可能引發(fā)免疫反應(yīng)。這些突變的蛋白質(zhì),被稱為“新抗原”,將細(xì)胞重新標(biāo)記為“外來(lái)的”,提醒免疫系統(tǒng)并瞄準(zhǔn)干細(xì)胞進(jìn)行破壞。
直接識(shí)別機(jī)制:受者的T細(xì)胞受體(TCR)可以直接結(jié)合供體MHC分子,這種直接識(shí)別不需要抗原肽的參與,可以導(dǎo)致T細(xì)胞對(duì)供體細(xì)胞的攻擊。
炎癥環(huán)境:特定的炎性環(huán)境可能會(huì)增加干細(xì)胞的免疫原性,使得移植細(xì)胞更容易受到宿主的免疫排斥。
如何解決干細(xì)胞療法中的排斥現(xiàn)象
使用自體干細(xì)胞:自體干細(xì)胞移植可以有效避免免疫排斥問(wèn)題,因?yàn)檫@些細(xì)胞來(lái)自患者自身,不會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)物質(zhì)。
基因編輯技術(shù):利用CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù),敲除或替換干細(xì)胞表面的MHC基因,使其表面不被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)物質(zhì),從而減少免疫排斥。此外,還可以通過(guò)敲低HLA I類和II類分子來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫忽視。
免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞:使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)來(lái)源的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞,延長(zhǎng)同種異體移植物的存活時(shí)間。例如,間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)具有免疫調(diào)節(jié)功能,可以通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖和影響B(tài)細(xì)胞分化來(lái)減少排斥反應(yīng)。
緩慢注射和生物材料:通過(guò)緩慢注射干細(xì)胞,并將其添加到生物材料中,使免疫系統(tǒng)逐漸適應(yīng)新的物質(zhì),從而減少免疫反應(yīng)。
HLA匹配:盡管HLA匹配不能完全預(yù)防慢性排斥,但仍是減少移植排斥風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。對(duì)于罕見(jiàn)的HLA類型,HLA匹配可能具有挑戰(zhàn)性。
免疫抑制劑和干細(xì)胞結(jié)合:在器官移植后,使用干細(xì)胞替代激素進(jìn)行抗排斥治療,以減少化學(xué)抗排斥藥的使用劑量和毒性。
納米粒子和水凝膠支架:利用納米粒子錨定水凝膠支架持續(xù)釋放免疫抑制劑,以降低免疫排斥反應(yīng)。
免疫耐受誘導(dǎo):通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的共刺激和抑制通路,以及使用靜止的供體樹(shù)突細(xì)胞誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)移植的耐受性。
個(gè)體化治療:根據(jù)患者的免疫狀態(tài)、干細(xì)胞類型以及疾病特征,制定個(gè)性化的免疫控制治療方案,以提供較適合的治療方案
這些方法各有優(yōu)缺點(diǎn),需要根據(jù)具體情況綜合考慮使用。未來(lái)的研究將進(jìn)一步優(yōu)化這些策略,以提高干細(xì)胞治療的安全性和有效性。
打破免疫障礙,干細(xì)胞療法的未來(lái)是充滿希望的
“保鏢”T細(xì)胞的開(kāi)發(fā):加州大學(xué)舊金山分校細(xì)胞設(shè)計(jì)研究所的科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出了能夠保護(hù)移植干細(xì)胞不受機(jī)體排斥的免疫細(xì)胞,稱為“保鏢”T細(xì)胞。
2024年12月6日,加州大學(xué)舊金山分校 UCSF 細(xì)胞設(shè)計(jì)研究所在國(guó)際期刊《Science》上發(fā)布了一篇《設(shè)計(jì)合成的抑制性 T 細(xì)胞來(lái)執(zhí)行局部靶向免疫保護(hù)程序》的研究結(jié)果。
研究結(jié)果表示:設(shè)計(jì)定制的合成抑制性 T 細(xì)胞以產(chǎn)生局部靶向免疫抑制(例如局部阻斷CAR-T細(xì)胞攻擊)是可行的。
這些工程化的抑制性 T 細(xì)胞可以定制以在各種疾病背景下產(chǎn)生靶向免疫抑制,包括癌癥 NOT 門(mén)(保護(hù)交叉反應(yīng)正常組織)、移植排斥和自身免疫性疾病。復(fù)雜免疫信號(hào)的合成重建使我們能夠剖析免疫抑制的分子要求并設(shè)計(jì)有效的治療細(xì)胞程序。
科學(xué)家首次設(shè)計(jì)出能保護(hù)移植干細(xì)胞不受機(jī)體排斥的免疫細(xì)胞,并在小鼠身上完成概念驗(yàn)證,如果未來(lái)證明這些細(xì)胞對(duì)人體安全有效,接受移植的患者就可擺脫對(duì)免疫抑制藥物的需求,1型糖尿病等疾病也有望被攻克。
間充質(zhì)干細(xì)胞的潛力:間充質(zhì)干細(xì)胞因其低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)作用,已成熟運(yùn)用于器官移植術(shù)后免疫排斥的治療。越來(lái)越多的證據(jù)表明,間充質(zhì)干細(xì)胞有潛力解決器官移植的免疫排斥問(wèn)題。
自體干細(xì)胞的應(yīng)用:自體干細(xì)胞,即從患者自身細(xì)胞中產(chǎn)生的干細(xì)胞,被認(rèn)為是規(guī)避免疫排斥的最有希望的策略。由于細(xì)胞攜帶與患者相同的組織抗原,它們被標(biāo)記為“自身”,從而減少免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。
總結(jié)
綜上所述,未來(lái)的干細(xì)胞治療有望通過(guò)基因編輯技術(shù)、開(kāi)發(fā)新型免疫細(xì)胞、利用自體干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用以及探索免疫逃逸策略等方法,有效減少或避免免疫排斥現(xiàn)象,為患者提供更安全有效的治療方案。
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參考資料:Nishith R. Reddy et al., Engineering synthetic suppressor T cells to execute local targeted immune protection programs. Science 386, eadl4793 (2024). DOI: 10.1126/science.adl4793
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