免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子組成，在識(shí)別和消除抗原性外來物質(zhì)以及與其他有機(jī)系統(tǒng)協(xié)調(diào)維持生物體體內(nèi)平衡和生理平衡方面起著重要作用。然而，一旦免疫系統(tǒng)無法區(qū)分外來抗原和自宿主細(xì)胞，就會(huì)導(dǎo)致經(jīng)典或病理性自身免疫，最終導(dǎo)致組織損傷并誘發(fā)自身免疫性疾病。
由此可見，自身免疫性疾病是由于免疫系統(tǒng)失調(diào)而發(fā)生的，導(dǎo)致機(jī)體自身組織受到異常攻擊。這些疾病的發(fā)病機(jī)制是多因素的，包括遺傳易感性、環(huán)境決定因素和激素波動(dòng)之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用。自身免疫性疾病的范圍很廣，影響多個(gè)器官系統(tǒng)，其中最顯著的例子是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)、多發(fā)性硬化癥 (MS)、牛皮癬和白癜風(fēng)。
盡管近年來治療干預(yù)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但尚未實(shí)現(xiàn)自身免疫性疾病的明確治愈，現(xiàn)有的治療方式主要提供姑息治療。細(xì)胞療法被認(rèn)為是繼手術(shù)切除、放療和化療之后治療腫瘤疾病的第四大支柱。
治療自身免疫性疾病的細(xì)胞療法有那5大種？能否為患者帶來新的曙光！
細(xì)胞療法已顯示出增強(qiáng)免疫能力和消除一系列癌癥中的靶向腫瘤細(xì)胞的潛力。由于細(xì)胞療法針對(duì)的是自身反應(yīng)性B細(xì)胞和T細(xì)胞表面的特定分子，例如CD19、BCMA、CD20和CTLA-4，因此它正在成為治療自身免疫性疾病的有希望的方法。
本綜述概述了最近用于自身免疫性疾病的五大細(xì)胞療法的應(yīng)用進(jìn)展，并提出了開發(fā)新治療策略的考慮[1]，從而為自身免疫性疾病患者找到新的曙光！
關(guān)于自身免疫性疾病
身免疫性疾病的流行病學(xué)表現(xiàn)出發(fā)病率和患病率的多樣性，當(dāng)考慮到年齡、性別、種族和其他人口統(tǒng)計(jì)特征的差異時(shí)，這種差異就變得錯(cuò)綜復(fù)雜。自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制涉及多種因素：
- 微生物因素：細(xì)菌和病毒感染與引發(fā)自身免疫反應(yīng)有關(guān)。
- 環(huán)境影響：接觸化學(xué)物質(zhì)、長(zhǎng)時(shí)間紫外線照射以及吸煙和飲酒等生活方式因素可能會(huì)誘發(fā)或加劇自身免疫反應(yīng)。
- 遺傳易感性：某些人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 等位基因與患自身免疫性疾病的易感性顯著相關(guān)。
- 激素影響：激素水平波動(dòng)、性別和某些藥物的使用在疾病發(fā)作中起著至關(guān)重要的作用，女性受特定自身免疫疾病的影響尤為嚴(yán)重（圖1）。
據(jù)了解，SLE的發(fā)病率為每100,000人20至150例，且不同地區(qū)的發(fā)病率和患病率均呈持續(xù)上升趨勢(shì)。MS通常在20至50歲之間診斷出來。RA可影響任何年齡的個(gè)體，發(fā)病高峰在50至59歲之間。SLE、MS和RA是影響患者的最常見和最重要的自身免疫性疾病，因此成為自身免疫性疾病領(lǐng)域研究的焦點(diǎn)。
本部分將主要對(duì)這三種疾病進(jìn)行全面綜述。
關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡
SLE是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，以免疫耐受喪失為特征，最終導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊人體健康細(xì)胞和組織。這會(huì)導(dǎo)致免疫復(fù)合物介導(dǎo)的各種器官的炎癥，包括心臟、腎臟和皮膚。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡復(fù)雜的免疫發(fā)病機(jī)制包含多種因素，包括遺傳、環(huán)境、激素影響、表觀遺傳學(xué)和免疫調(diào)節(jié)，所有這些因素都會(huì)單獨(dú)或共同影響免疫系統(tǒng)。這種復(fù)雜性的一個(gè)重要方面是凋亡細(xì)胞的清除能力受損，導(dǎo)致細(xì)胞碎片堆積（圖2）。
盡管近年來已批準(zhǔn)三種治療SLE和狼瘡性腎炎的新方法，但自上個(gè)世紀(jì)以來，大多數(shù)患者的治療方法幾乎沒有取得任何進(jìn)展，長(zhǎng)期結(jié)果以高發(fā)病率和高死亡率為特征 。
目前的治療方法包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和貝利木單抗，但這些方法往往無法實(shí)現(xiàn)無藥物緩解。、
關(guān)于多發(fā)性硬化癥
MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 最常見的慢性炎癥性疾病，也是影響年輕人的最常見的非創(chuàng)傷性致殘疾病。大多數(shù)患者在20至40歲之間確診，但兒童和老年人也可能被診斷出患有MS。
MS的典型表現(xiàn)綜合征包括但不限于視神經(jīng)炎導(dǎo)致的單眼視力喪失、橫向脊髓炎導(dǎo)致的肢體無力或感覺喪失、腦干功能障礙導(dǎo)致的復(fù)視或小腦病變導(dǎo)致的共濟(jì)失調(diào)。
MS可表現(xiàn)為一種炎癥性疾病，其特征是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作后部分或完全緩解（85%的病例為復(fù)發(fā)緩解型MS，RRMS），或表現(xiàn)為一種進(jìn)行性疾病（原發(fā)性進(jìn)行性MS，PPMS）。隨著時(shí)間的推移，RRMS可能發(fā)展為疾病的進(jìn)行階段，稱為繼發(fā)性進(jìn)行性MS (SPMS) 。
關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種器官特異性自身免疫性疾病，主要特征是對(duì)稱性周圍多關(guān)節(jié)炎。它也可能影響其他器官，包括肺、心臟、血管、皮膚和眼睛?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為手和/或腳的對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎，如果不及時(shí)治療，可能會(huì)發(fā)展為關(guān)節(jié)破壞。在診斷患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的個(gè)體中，往往與其他疾病或合并癥重疊，包括心血管疾病、慢性肺病和牙周炎。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因尚不清楚，但某些危險(xiǎn)因素與罹患該病的可能性增加有關(guān)。這些因素包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其他自身免疫性疾病的家族史、吸煙、牙齒健康狀況不佳以及病毒感染。、
治療自身免疫性疾病的新興細(xì)胞療法有哪些？
自身免疫性疾病的潛在致病因素仍大部分未知，但有兩個(gè)主要原因?qū)е旅庖吣褪苁?strong>自身抗體的存在和疾病相關(guān)的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的存在。自身免疫性疾病中免疫失調(diào)機(jī)制的復(fù)雜性和異質(zhì)性對(duì)開發(fā)新型治療策略提出了諸多挑戰(zhàn)，這些策略應(yīng)具有特異性、持久療效且副作用小。
目前，自身免疫性疾病的治療主要依靠藥物治療，包括激素、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗炎藥物 (圖3)。
雖然現(xiàn)有的治療方式可以在一定程度上控制疾病，但自身免疫性疾病的復(fù)雜性往往需要個(gè)性化治療和多種藥物的聯(lián)合使用才能達(dá)到最佳療效。
此外，藥物治療通常具有局限性和副作用，例如長(zhǎng)期依賴糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，而生物制劑成本高昂且治療局限性大。盡管近幾十年來自身免疫性疾病的治療方法有所改進(jìn)，但仍需進(jìn)一步改進(jìn)。
正在進(jìn)行的細(xì)胞治療策略研究有可能改變這些疾病的傳統(tǒng)治療模式，提供實(shí)現(xiàn)持續(xù)、有針對(duì)性的免疫調(diào)節(jié)的可能性，同時(shí)保留必要的保護(hù)性免疫功能。
細(xì)胞療法（圖3）在恢復(fù)免疫耐受方面比抗體和細(xì)胞因子具有明顯優(yōu)勢(shì)，因?yàn)檫@些細(xì)胞治療方式在體內(nèi)具有持久性和有效性。
- Treg細(xì)胞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）是一類具有顯著免疫抑制作用的T細(xì)胞亞群，以表達(dá)Foxp3、CD25、CD4為細(xì)胞表型特征。在治療自身免疫性疾病方面，Treg細(xì)胞通過主動(dòng)調(diào)節(jié)的方式，抑制存在于正常機(jī)體內(nèi)潛在的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化與增殖，在自身免疫性疾病患者中發(fā)揮了重要作用。
- 間充質(zhì)干細(xì)胞：MSC通過分泌抗炎因子和促進(jìn)組織修復(fù)為治療自身免疫性疾病提供了一種新策略。
- 造血干細(xì)胞：HSC是一種能夠分化為各種免疫細(xì)胞的多能干細(xì)胞，為免疫調(diào)節(jié)提供了新的視角。
- CAR-T細(xì)胞：CAR-T細(xì)胞通過消除病理激活的免疫細(xì)胞或重建患兒器官的免疫耐受性，在治療自身免疫性疾病方面顯示出良好的前景。
- CAR-NK細(xì)胞：CAR-NK細(xì)胞利用其特異性和增強(qiáng)的靶向性，為自身免疫性疾病的治療提供了創(chuàng)新途徑。這些細(xì)胞治療策略的創(chuàng)新應(yīng)用不僅拓寬了我們對(duì)自身免疫性疾病治療的認(rèn)識(shí)，也為未來的臨床治療提供了多樣化的選擇。
01Treg細(xì)胞治療自身免疫性疾病
Treg占CD4+T細(xì)胞的5-7%，直接在胸腺（胸腺衍生Treg，tTreg）和外周組織（外周衍生Treg，pTreg）中發(fā)育。它們具有抑制免疫反應(yīng)和促進(jìn)組織修復(fù)的能力，確保免疫系統(tǒng)在對(duì)外來抗原和自身抗原的反應(yīng)之間保持適當(dāng)?shù)钠胶狻?/p>
Treg細(xì)胞位于發(fā)炎組織和局部次級(jí)淋巴器官中，在那里發(fā)揮免疫抑制功能。在自身免疫性疾病中，Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能會(huì)發(fā)生改變，導(dǎo)致免疫耐受缺陷、免疫調(diào)節(jié)異常、炎癥加重和自身免疫細(xì)胞增殖。
目前已提出幾種基于Treg細(xì)胞功能的治療策略，以恢復(fù)受影響組織的耐受性。Treg細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子在維持免疫耐受、預(yù)防自身免疫、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、促進(jìn)免疫穩(wěn)態(tài)和支持移植耐受性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
目前，已有50多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行或已經(jīng)完成，以評(píng)估Treg細(xì)胞療法在治療腎臟或肝臟移植、非典型天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、自身免疫性肝炎、過敏和哮喘等疾病方面的安全性和有效性。
2013年8月，北京大學(xué)人民醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)I/IIa期研究 (NCT02084238) 表明，低劑量IL-2的給藥已被證明可以刺激患有各種自身免疫性疾病的患者的Treg細(xì)胞擴(kuò)增。
安進(jìn)公司的AMG-592是一種具有增強(qiáng)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞選擇性的IL-2突變蛋白，目前正在進(jìn)行系統(tǒng)性紅斑狼瘡和移植物抗宿主病的I/II期試驗(yàn)，該藥物還顯示在SLE和1型糖尿病患者中，低劑量IL-2輸注后Treg細(xì)胞擴(kuò)增增強(qiáng)。
02間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性疾病
MSC是多能祖細(xì)胞，能夠支持造血并分化為各種中胚層細(xì)胞譜系，例如成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。它們通過自我更新和分化擁有強(qiáng)大的修復(fù)潛力，而且人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到它們能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性。
間充質(zhì)干細(xì)胞是多能祖細(xì)胞，能夠支持造血并分化成各種中胚層細(xì)胞系，如成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞通過自我更新和分化具有巨大的修復(fù)潛力，其調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力和免疫調(diào)節(jié)特性也日益得到認(rèn)可。間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為在骨髓中形成記憶性T細(xì)胞和B細(xì)胞存活龕中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，并能與各種髓系細(xì)胞和先天性白細(xì)胞有效互動(dòng)，包括樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。
后續(xù)研究表明，MSC可通過調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞募集、功能和命運(yùn)來調(diào)節(jié)慢性炎癥期間的免疫反應(yīng)。經(jīng)過大量體外和體內(nèi)臨床前試驗(yàn)，自體和同種異體MSC均已用于治療各種免疫介導(dǎo)疾病，包括移植物抗宿主病、克羅恩病、多發(fā)性硬化癥、難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性硬化癥。
現(xiàn)已確定自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞，特別是CD4/輔助性T細(xì)胞，在自身免疫性疾病的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。在大多數(shù)自身免疫性疾病中，一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是效應(yīng)T細(xì)胞亞群Th1/Th17與Treg之間的不平衡，后者產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-10。這種不平衡最終會(huì)導(dǎo)致靶組織發(fā)炎和損傷。鑒于MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用已被證明對(duì)CD4+T細(xì)胞最有效，因此MSCs在治療自身免疫性疾病的臨床試驗(yàn)中得到最多使用也就不足為奇了。
目前，超過25%的MSC相關(guān)試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注自身免疫性疾??；這129項(xiàng)試驗(yàn)包括34項(xiàng)針對(duì)炎癥性腸病 (IBD) 的試驗(yàn)、25項(xiàng)針對(duì)多發(fā)性硬化癥的試驗(yàn)、18項(xiàng)針對(duì)1型糖尿病的試驗(yàn)、16項(xiàng)針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的試驗(yàn)、12項(xiàng)針對(duì)RA的試驗(yàn)、9項(xiàng)針對(duì)銀屑病的試驗(yàn)和15項(xiàng)針對(duì)其他自身免疫性疾病的試驗(yàn)。
這些試驗(yàn)大多數(shù)處于早期階段，其中29項(xiàng)處于I期，15項(xiàng)處于II期，73項(xiàng)處于I/II期聯(lián)合階段。此外，還有7項(xiàng)正在進(jìn)行的療效評(píng)估試驗(yàn)，包括3項(xiàng)處于II/III期聯(lián)合階段，3項(xiàng)處于III期，1項(xiàng)處于IV期。還有5項(xiàng)試驗(yàn)尚未確定階段。
Zeng等進(jìn)行了一項(xiàng)綜合分析，評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞移植在五種自身免疫性疾病中的治療效果和安全性，涉及18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果表明MSCs對(duì)不同的自身免疫性疾病具有一定的治療作用，但需要更多的RCT來進(jìn)一步修改或證實(shí)該結(jié)論。
在RA患者中，Yang等進(jìn)行的三項(xiàng)試驗(yàn)表明，MSC治療可降低疾病活動(dòng)性、增加站立時(shí)間、膝蓋疼痛緩解50%以上并減少對(duì)藥物的依賴，并且在大多數(shù)情況下益處可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月。
在SLE方面，四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)估了MSC干預(yù)后的尿蛋白水平、血清補(bǔ)體C3和不良事件等參數(shù)。這些試驗(yàn)顯示，與對(duì)照組相比，治療組的尿蛋白水平較低，血清C3水平升高，所有研究均未報(bào)告重大不良事件。
六項(xiàng)關(guān)于MS的試驗(yàn)表明，接受MSC治療的患者無進(jìn)展生存期 (PFS) 更長(zhǎng)、總發(fā)病次數(shù)減少，并且沒有遇到任何嚴(yán)重不良事件。
03造血干細(xì)胞移植治療自身免疫性疾病
自身免疫性疾病的核心病理特征是免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的異常攻擊，導(dǎo)致慢性炎癥和組織損傷。這種免疫失調(diào)的難題促使醫(yī)學(xué)界探索替代性細(xì)胞療法，旨在重置或重新平衡免疫系統(tǒng)并恢復(fù)對(duì)自身抗原的耐受性。
在這一領(lǐng)域，HSC因其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)特性而成為治療自身免疫性疾病的理想候選者。HSC能夠重建免疫系統(tǒng)，減少自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的數(shù)量，并通過分泌TGF-β和IL-10等細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，促進(jìn)抗炎環(huán)境的形成。此外，HSC可以分化為Treg和其他免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，這些細(xì)胞在抑制自身免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。
造血干細(xì)胞移植的治療原理是最初通過淋巴溶解來減少免疫記憶庫，包括自身反應(yīng)性克隆，然后通過造血和免疫系統(tǒng)的再生進(jìn)行深度免疫更新。這一過程不僅為患者提供了重建免疫系統(tǒng)的機(jī)會(huì)，也為自身免疫性疾病的長(zhǎng)期緩解提供了可能性。
1996年，報(bào)道了第一例風(fēng)濕性自身免疫性疾病患者接受自體造血干細(xì)胞移植的病例；該患者因結(jié)締組織病和嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓而面臨肺移植排斥反應(yīng)，最終受益于造血干細(xì)胞移植。
2012年，估計(jì)全球約有3000名自身免疫性疾病患者接受了造血干細(xì)胞移植治療。隨著臨床研究的進(jìn)展，造血干細(xì)胞移植在自身免疫性疾病治療中的應(yīng)用前景有望進(jìn)一步擴(kuò)大。
造血干細(xì)胞移植在治療重癥難治性SLE方面顯示出巨大的潛力。多項(xiàng)研究表明，造血干細(xì)胞移植可顯著改善SLE患者的疾病預(yù)后，同時(shí)減少患者對(duì)長(zhǎng)期免疫抑制藥物治療的依賴。自1997年首次用于治療SLE以來，全球已報(bào)告了300多例自體造血干細(xì)胞移植病例。
此外，自體造血干細(xì)胞移植對(duì)侵襲性MS患者也顯示出了積極作用，不僅有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)，而且成功阻止了病情的進(jìn)展。對(duì)于常規(guī)治療無效的RA患者，造血干細(xì)胞移植治療可實(shí)現(xiàn)病情的長(zhǎng)期緩解。
迄今為止，全球已為重癥風(fēng)濕性和非風(fēng)濕性自身免疫性疾病患者實(shí)施了3,000多例造血干細(xì)胞移植。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了造血干細(xì)胞移植在治療某些自身免疫性疾病方面的有效性和可行性，為未來的治療方法提供了新的方向。
造血干細(xì)胞移植為自身免疫性疾病的治療提供了一種潛在的變革性方法，但仍面臨諸如移植物抗宿主病 (GVHD)、感染風(fēng)險(xiǎn)、供體匹配困難、預(yù)處理方案毒性、移植物失敗和長(zhǎng)期并發(fā)癥等挑戰(zhàn)。
04CAR-T細(xì)胞治療自身免疫性疾病
T細(xì)胞具有固有的組織浸潤(rùn)能力、與特定靶點(diǎn)的高親和力結(jié)合能力以及抗腫瘤效應(yīng)功能，CAR-T細(xì)胞療法以精確靶向腫瘤抗原為基礎(chǔ)，從而裂解和破壞腫瘤細(xì)胞。與單克隆抗體相比，CAR-T細(xì)胞有幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)門細(xì)胞壽命長(zhǎng)、能夠增殖，可以被運(yùn)送到淋巴組織或靶器官，并且可以形成記憶群，有助于防止致病淋巴細(xì)胞復(fù)發(fā)。
CAR-T細(xì)胞能夠消除病理激活的免疫細(xì)胞并在受免疫失調(diào)影響的器官中重建免疫耐受性，因此在治療自身免疫性疾病方面具有巨大潛力。研究使用CAR治療自身免疫性疾病的研究數(shù)量正在迅速增加（表1），CAR-T細(xì)胞是治療自身免疫性疾病的重要工具，尤其關(guān)注CAR-T細(xì)胞和T細(xì)胞。
2021年，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞首次用于治療一名20歲的嚴(yán)重難治性SLE女性。這種方法證實(shí)了從患有自身免疫性疾病的患者中生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞的可行性，而且患者對(duì)此類CAR-T細(xì)胞輸注的依從性很高，而沒有任何嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。這是首次基于CAR-T細(xì)胞治療自身免疫性疾病，目前還在進(jìn)行使用抗CD19/BCMACAR-T細(xì)胞或抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治性SLE的其他臨床試驗(yàn)。
在過去兩年中，CAR-T細(xì)胞還被用于MS、1型糖尿病、炎癥性腸病、SLE和尋常型天皰瘡 (PV) 的臨床前試驗(yàn)，這為自身免疫性疾病的治療選擇帶來了新的希望。
CAR-Tregs在與非工程化Tregs相當(dāng)?shù)膭┝肯卤憩F(xiàn)出治療效果，表明CAR表達(dá)不僅可以增強(qiáng)Treg治療的療效，還可以提高其特異性?？傊?，這些研究為CAR-Treg治療的臨床試驗(yàn)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
05CAR-NK細(xì)胞治療自身免疫性疾病
迄今為止，共有六種CAR-T細(xì)胞療法獲得批準(zhǔn)，顯示出主要用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的巨大前景。然而，這種方法僅對(duì)一小部分患者有效，并伴有相當(dāng)大的副作用，例如細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，這進(jìn)一步限制了其在癌癥治療中的廣泛應(yīng)用。
為了解決這些限制，研究人員將注意力轉(zhuǎn)向了NK細(xì)胞，它們是先天免疫反應(yīng)（人體抵御感染的第一道防線）不可或缺的一部分，在抗病毒、抗癌和抗衰老過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。NK細(xì)胞與T細(xì)胞和B細(xì)胞一起構(gòu)成了一大部分淋巴細(xì)胞，能夠非特異性、非MHC限制性直接殺死腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞在癌癥免疫中起著關(guān)鍵作用，因?yàn)樗鼈儠?huì)靶向下調(diào)HLA I 類分子或表達(dá)應(yīng)激標(biāo)志物的癌細(xì)胞。
一項(xiàng)研究表明，用CAR-NK細(xì)胞治療的狼瘡樣小鼠脾腫大有所改善，PD-1+CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少。此外，對(duì)37名患有CD19+B細(xì)胞惡性腫瘤的患者進(jìn)行了一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)涉及表達(dá)抗CD19嵌合抗原受體和IL-15 (cAR19/IL-15) 的臍帶血衍生NK細(xì)胞。結(jié)果表明，無患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性或移植物抗宿主病，僅一名患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（I級(jí)）。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了利用CAR-NK細(xì)胞治療癌癥的可行性。
本研究結(jié)果顯示，4例重癥患者在接受這類細(xì)胞治療后獲得了深度緩解，病情從“重癥”轉(zhuǎn)為“輕癥”，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。此外，兩例重癥患者在治療僅15天后即獲得深度緩解，SLEDAI-2K疾病評(píng)分分別從14分和17分（重癥）降至1分和3分（輕癥），表明CAR-NK細(xì)胞療法具有高度積極的作用。本研究是首例利用CAR-NK細(xì)胞治療SLE的國(guó)際臨床報(bào)告。
其他新興療法
以下是關(guān)于新興療法在自身免疫性疾病治療中的一些最新進(jìn)展：
1. CRISPR-Cas9治療自身免疫性疾?。?/strong>CRISPR-Cas9系統(tǒng)作為一種基因編輯技術(shù)，在治療自身免疫性疾病方面展現(xiàn)出巨大潛力。該技術(shù)能夠快速有效地進(jìn)行基因敲除、調(diào)節(jié)內(nèi)源基因表達(dá)以及復(fù)制與癌癥相關(guān)的基因組改變。在RA、SLE、MS、1型糖尿病和牛皮癬等多種自身免疫性疾病的治療研究中顯示出潛力。
2. BTK-PROTAC降解劑：PROTAC技術(shù)利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)和小分子來實(shí)現(xiàn)特定靶蛋白的降解，為自身免疫性疾病提供了新的治療方法。BTK作為B細(xì)胞發(fā)育、增殖、活化和分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，已成為針對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病療法的焦點(diǎn)。
這些新興療法的發(fā)展為自身免疫性疾病患者提供了更安全、更有效的治療選擇，并有望改善治療效果。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床試驗(yàn)的開展，預(yù)計(jì)未來將開發(fā)出更多應(yīng)用，以改善自身免疫性疾病的治療效果。
未來指望
目前治療自身免疫性疾病的策略主要包括使用免疫抑制藥物和生物靶向療法，但都沒有取得令人滿意的臨床效果。以細(xì)胞為基礎(chǔ)的療法和合成免疫學(xué)方法的迅速發(fā)展擴(kuò)大了它們治療人類疾病的潛力。
細(xì)胞療法是治療腫瘤的一種新方法，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的一種工程化免疫細(xì)胞療法，即CAR-T細(xì)胞療法，已證明在治療特定B細(xì)胞惡性腫瘤方面取得了成功。近年來，免疫細(xì)胞療法的應(yīng)用范圍已擴(kuò)大到治療自身免疫性疾病，并取得了一些令人鼓舞的成果。然而，盡管臨床前研究表明免疫細(xì)胞療法具有潛力，但尚未有任何免疫細(xì)胞療法獲得批準(zhǔn)用于治療自身免疫性疾病，只有有限數(shù)量的療法進(jìn)入了1期或2期臨床試驗(yàn)。
綜上所述，細(xì)胞治療在自身免疫性疾病的治療中顯示出巨大的潛力和前景，但在療效、安全性和成本效益方面仍需要進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。
未來的研究旨在提高免疫調(diào)節(jié)治療的療效，同時(shí)避免不良反應(yīng)，并利用患者特定的遺傳和免疫信息制定個(gè)性化的免疫細(xì)胞治療策略，以提高治療成功率。此外，探索將細(xì)胞治療與傳統(tǒng)藥物治療、物理治療和其他治療方式相結(jié)合，形成綜合治療策略是提高治療效果的重要方向。隨著研究的不斷深入和技術(shù)的進(jìn)步，我們預(yù)計(jì)細(xì)胞治療將改善患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期健康狀況。
主要參考資料：[1]:Fu Y, Feng C, Qin S, Xing Z, Liu C, Liu Z and Yu H (2024) Breaking barriers: advancing cellular therapies in autoimmune disease management. Front. Immunol. 15:1503099. doi: 10.3389/fimmu.2024.1503099
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