亨廷頓病 (HD)是一種遺傳性常染色體顯性遺傳進行性神經(jīng)退行性疾病，原因是中型多刺神經(jīng)元丟失。亨廷頓病是由于亨廷頓基因中重復(fù)的CAG三核苷酸，導(dǎo)致異常亨廷頓蛋白水平升高。受影響的個體在中年期間會出現(xiàn)認知障礙、舞蹈?。ú蛔灾鞒榇ぃ┖途裾系K等癥狀。

亨廷頓病患者的平均生存率為15-20年。在2000年代，涉及胎兒組織的初步研究（也用于PD治療）顯示亨廷頓病患者的臨床改善很大。然而，由于患者的異質(zhì)性，很難重現(xiàn)這些結(jié)果。

因此，焦點轉(zhuǎn)向干細胞移植，目標是通過替換丟失的神經(jīng)元或減少有毒亨廷頓蛋白的形成來重建功能性信息處理網(wǎng)絡(luò)。到目前為止，僅進行了臨床前研究來評估干細胞移植治療亨廷頓病 (HD)的潛力。

干細胞療法治療亨廷頓病的臨床前試驗進展

在已完成的動物研究中，一項實驗旨在研究轉(zhuǎn)基因人間充質(zhì)干細胞在亨廷頓病小鼠中過度表達腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 的影響，其中發(fā)現(xiàn)BDNF水平降低與HD嚴重程度有關(guān)。使用了兩種小鼠品系，YAC128（表現(xiàn)出HD 發(fā)病緩慢）和R6/2（表現(xiàn)出HD發(fā)病迅速）。MSC-BDNF治療的結(jié)果是，雖然兩種小鼠品系都減少了與焦慮相關(guān)的行為并增加了神經(jīng)發(fā)生，但R6/2小鼠的存活率更長。

2019年，據(jù)報道，干細胞和基因治療的結(jié)合改善了運動功能（通過旋轉(zhuǎn)桿和握力評估）并延長了亨廷頓病小鼠的壽命。在這項研究中，來自iPSC的恒河猴神經(jīng)祖細胞經(jīng)過基因改造，以降低突變亨廷頓基因（HD的致病因素）的表達。

由于亨廷頓病中腦細胞死亡的原因之一是氧化應(yīng)激，因此研究了臍帶間充質(zhì)干細胞在減少亨廷頓病大鼠氧化誘導(dǎo)的細胞死亡方面的潛力。研究表明，臍帶間充質(zhì)干細胞的旁分泌活性不僅可以防止氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞死亡，還可以改善大鼠的運動功能和紋狀體退化。

另一項研究表明，從ESC體外分化的人紋狀體祖細胞在移植到紋狀體后已經(jīng)成熟并整合到轉(zhuǎn)基因大鼠的突觸回路中。移植后長達兩個月（在大鼠被處死之前），觀察到感覺運動反應(yīng)的改善。然而，長期研究對于評估移植物的長期存活和電路整合至關(guān)重要。

通過基因編輯，Park和團隊下調(diào)源自iPSC的神經(jīng)前體細胞 (NPC) 中SUPT4H1基因（參與核苷酸重復(fù)擴增）的表達，旨在提高SCT在亨廷頓病治療中的治療效果。結(jié)果表明，與未經(jīng)編輯的NPC治療的HD小鼠相比，經(jīng)編輯的NPC治療的亨廷頓病小鼠運動功能得到改善，神經(jīng)元密度增加，這表明基因編輯的干細胞移植在治療亨廷頓病等突變相關(guān)疾病方面具有更高的療效。

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