勃起功能障礙 (ED) 定義為無法開始或維持令人滿意的性交勃起，是最普遍的男性性障礙。普遍接受的估計患病率在40至70歲的男性中為 50%，其中近15%的患者報告完全性勃起障礙，其余患者經(jīng)歷任何程度的勃起障礙。

近年來，隨著心血管疾病、動脈粥樣硬化、代謝綜合征、糖尿病或前列腺癌等ED可改變危險因素的增加，導(dǎo)致其患病率增加。不包括心因性ED，器質(zhì)性DE是血管、內(nèi)分泌、神經(jīng)和解剖結(jié)構(gòu)物理損傷的結(jié)果，所有這些都包含一個復(fù)雜的結(jié)構(gòu)通路網(wǎng)絡(luò)，需要整合來自神經(jīng)、海綿體肌肉和內(nèi)皮的信號以產(chǎn)生陰莖勃起。

勃起功能障礙 (ED) 的藥物治療中缺乏或部分反應(yīng)的改善導(dǎo)致了再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域微創(chuàng)新治療方式的發(fā)展。

在過去的十年中，已經(jīng)出現(xiàn)了新的治療方式，不僅針對對癥治療，而且還具有治愈目的。在這些新的治療方式中，包括沖擊波療法、富含血小板的血漿注射和干細(xì)胞療法 (SCT)。隨著干細(xì)胞研究的進展，人們推測干細(xì)胞可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，以替代與 ED相關(guān)的陰莖結(jié)構(gòu)組織損傷。這些細(xì)胞系的體外分化在各種動物模型的臨床前環(huán)境中顯示出可喜的結(jié)果；然而，它們治療效果的主要來源似乎與它們在周圍組織中增強的旁分泌作用有關(guān)。

多年來，已經(jīng)使用了不同來源的干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一種多能成體干細(xì)胞群，能夠自我更新和分化成多個細(xì)胞系，代表了研究最廣泛和使用最廣泛的用于治療ED的細(xì)胞群。與其他細(xì)胞來源相比，由于其遺傳穩(wěn)定性，它是從使用中產(chǎn)生的倫理考慮最少的細(xì)胞系，并且由于其遺傳穩(wěn)定性而具有最小的致癌潛力。MSC可以從生物體中存在的多種細(xì)胞群中獲得。骨髓干細(xì)胞 (BMSC)、脂肪干細(xì)胞 (ADSC)、羊水干細(xì)胞 (AFSC)、胎盤干細(xì)胞 (PSC) 和尿液干細(xì)胞均已用于動物或人類臨床試驗。

2023年2月11號，西班牙塞維利亞Universitario Virgen de la Macarena醫(yī)院泌尿科在《Life》國際期刊雜志，發(fā)表了一篇關(guān)于干細(xì)胞療法治療勃起功能障礙如何走向未來的文章，文章對用于治療ED的干細(xì)胞療法進行了文獻綜述。內(nèi)容涵蓋多項干細(xì)胞療法治療勃起功能障礙的案例，表示干細(xì)胞療法是一種新型的ED治療方法，具有潛在的未來應(yīng)用。

方法：西蒙-羅德里格斯等研究人員在PubMed 和Clinicaltrials.gov中搜索了術(shù)語“勃起功能障礙”和“干細(xì)胞療法”。文獻檢索以英文進行，包括2010年至2022年的文章。

結(jié)果：涉及干細(xì)胞療法的ED新治療方式不僅以治愈為目的，而且旨在避免不必要的不良反應(yīng)。已經(jīng)描述了幾種干細(xì)胞來源，每種都具有獨特的特性和潛在的應(yīng)用，并且已經(jīng)探索了不同的遞送方法。

近年來，有限數(shù)量的介入性研究提供了使用安全性的證據(jù)，以及治療 ED的有希望的結(jié)果，盡管沒有足夠的研究來產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆桨?、劑量或?xì)胞譜系，或確定一種作用機制。干細(xì)胞療法治療勃起功能障礙的基礎(chǔ)研究

大量臨床前研究旨在證明干細(xì)胞療法對治療繼發(fā)于不同病因的ED的療效：衰老、糖尿病、高甘油三酯血癥、海綿體神經(jīng)損傷等。

2017年，侯等人進一步審查了關(guān)于在CNI以外的ED大鼠模型中使用脂肪來源干細(xì)胞 (ADSC) 的現(xiàn)有證據(jù)，包括其他病因，如糖尿病、吸煙、放療和白膜損傷。薈萃分析結(jié)果顯示，使用ADSC可以使受損的勃起組織再生并有助于勃起功能的恢復(fù)。隨后的發(fā)現(xiàn)包括這些細(xì)胞分泌的一系列伴隨物質(zhì)，因此發(fā)揮了一種旁分泌作用，在亞組分析中與單獨的ADSC相比顯著改善了勃起功能。

干細(xì)胞療法治療勃起功能障礙的臨床研究

自2010年以來，ClinicalTrials.gov共注冊了23項旨在評估干細(xì)胞療法治療ED的安全性和有效性的介入研究，其中9項研究已經(jīng)完成。表1總結(jié)了它們的主要特征、測量結(jié)果、干預(yù)類型和結(jié)果。

用于人類治療的干細(xì)胞的主要來源包括骨髓來源的干細(xì)胞 (BMSC) 和 ADSC；盡管如此，也使用了源自臍帶 (UCSC) 和胎盤 (PSC) 的 MSC。大多數(shù)已發(fā)表的研究中采用的主要細(xì)胞輸送方法是直接海綿體內(nèi)注射。大多數(shù)研究方案都是以類似的方式設(shè)計的。

首先，在自體移植的情況下，需要從患者的骨髓組織或脂肪（脂肪細(xì)胞）中分離出所需的干細(xì)胞，在同種異體移植中需要從健康的供體中分離出所需的干細(xì)胞。這個過程之后通常是分離的克隆細(xì)胞的體外培養(yǎng)擴增。最后，獲得的產(chǎn)品可以兩種方式使用，直接將干細(xì)胞注射到目標(biāo)患者體內(nèi)，或者在海綿體內(nèi)注射。

在大多數(shù)研究中，主要由試驗性I/II期臨床試驗組成，主要測量結(jié)果是對勃起功能總體影響的耐受性和安全性。一般而言，沒有發(fā)現(xiàn)源自 MSC的ICI的嚴(yán)重副作用。臍帶 (UCSC) 和胎盤來源 (PSC) 干細(xì)胞

Bahk等人發(fā)表的第一個人體臨床試驗。2010年首次在實驗環(huán)境中使用同種異體UCSC治療糖尿病衍生的ED。對7名年齡在57至83歲之間的男性進行了1.5×107細(xì)胞的ICI。大多數(shù)患者在一個月內(nèi)恢復(fù)了自發(fā)勃起，并且這些結(jié)果在6個月的隨訪期間保持不變。

此外，還觀察到治療開始兩周后血糖水平下降，這可能解釋了MSCs在糖尿病治療中的潛在益處。

2016年，Levy等人發(fā)表的后期I期臨床試驗中，對此進行了全面評估。在這項研究中，對8名患有完全PDEi無反應(yīng)性ED的患者進行了為期6個月的隨訪。

分析了胎盤干細(xì)胞 (PSC) ICI后治療衍生的不良反應(yīng)以及血流動力學(xué)和功能結(jié)果。沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，并且觀察到平均陰莖動脈血流有所改善，該改善在治療開始后6個月內(nèi)得以維持。骨髓來源的干細(xì)胞 (BMSC)

Bieri等人在糖尿病衍生的ED領(lǐng)域，AlDemour等人在糖尿病患者中進行了兩項連續(xù)的臨床試驗，探索使用自體BMSC和同種異體沃頓氏膠質(zhì)干細(xì)胞 (WJSC) 治療ED。

在第一次試驗中，發(fā)現(xiàn)BMSC的ICI是安全有效的，在國際勃起功能指數(shù) (IIEF-15) 和勃起硬度評分 (EHS) 問卷調(diào)查中有顯著改善。

第二，首次在22名患有ED的糖尿病患者的總樣本中探索了WJSC的兩次連續(xù)ICI的使用。在12個月的隨訪中觀察到通過IIEF-15和EHS問卷和雙重多普勒陰莖超聲成像 (DPE) 測量的耐受性、安全性和有效性的陽性結(jié)果。

脂肪來源的干細(xì)胞 (ADSC)

正如我們之前提到的，用于ED治療的另一個研究最多的MSC來源是脂肪組織。ADSC是代謝活躍的細(xì)胞，在受損組織血管重建、細(xì)胞凋亡抑制和免疫調(diào)節(jié)過程中具有重要作用。脂肪干細(xì)胞通過分泌細(xì)胞外基質(zhì)因子、大量細(xì)胞因子和其他生長因子（包括VEGF和bFGF）發(fā)揮重要的旁分泌作用，所有這些都具有血管生成和抗細(xì)胞凋亡特性。

在Garber等人于2015年進行的一項小型研究中，1.5×107將ADSC注射到6名糖尿病患者體內(nèi)。ICI由培養(yǎng)后獲得的ADSC組成，而不是分離 SVF。6名患者中有4名在一個月內(nèi)恢復(fù)了自發(fā)性晨勃，在ICI后最后一個月借助PDEi治療能夠進行性交長達12個月。這些結(jié)果與Haahr領(lǐng)導(dǎo)的丹麥小組發(fā)表的結(jié)果一致，表明自體ADSC的ICI對根治性前列腺切除術(shù)后的ED患者是一種安全有效的治療方法。在12個月的隨訪中沒有觀察到不良事件。IIEF-15評分結(jié)果在治療后6個月顯著改善，并且改善持續(xù)到12個月。

重要的是要注意，在納入時術(shù)前勃起功能和尿失禁正常的患者中觀察到了這種改善。同一工作組正在進行的III期研究已獲得授權(quán)，目前正在對更大的前列腺切除術(shù)后受試者樣本進行研究。

其他干細(xì)胞來源

大多數(shù)已發(fā)表的研究都使用了來自骨窄組織和脂肪組織的干細(xì)胞，但已經(jīng)測試了來自各種菌株的其他類型的干細(xì)胞。

Ory等人的一項回顧性研究。分析了使用經(jīng)心內(nèi)膜人間充質(zhì)干細(xì)胞 (hMSC) 注射干細(xì)胞治療勃起功能障礙的心肌病患者的效果。hMSC 是自體和同種異體的，具有不同劑量的20、100和2億個細(xì)胞。該事后分析首次使用隨機、安慰劑對照數(shù)據(jù)研究SCT對勃起功能的影響。

Zasieda等人的研究。報道了使用間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體 (MSC-DE) 每周一次靜脈注射，持續(xù)六周，MSC-DE注射聯(lián)合低強度沖擊波療法 (LISWT) 每周兩次，3000次沖擊和3Hz頻率。與基線相比，IIEF評分顯著增加，并在治療后顯著改善峰值收縮速度和降低舒張末期陰莖速度。

2021年，Mirzaei等人使用從口腔粘膜分離的干細(xì)胞的海綿體內(nèi)注射，劑量為50-6000萬個細(xì)胞。這項包含對照組的隨機臨床試驗的結(jié)果得出結(jié)論，海綿體內(nèi)干細(xì)胞注射改善了糖尿病患者的性功能以及陰莖動脈的PSV和RI指數(shù)，并且沒有觀察到副作用。

討論

一般而言，干細(xì)胞療法治療ED的介入性研究已經(jīng)顯示出可喜的結(jié)果，并觀察到勃起功能的改善。這些改善可以通過血液動力學(xué)參數(shù)（平均陰莖動脈流量）或通過性功能問卷（IIEF-15或EHS）來衡量。盡管大多數(shù)研究支持MSC-ICI的安全性和治療效果，但現(xiàn)有研究難以標(biāo)準(zhǔn)化。

干細(xì)胞療法是一種實驗性治療方式。由于其實驗性質(zhì)，缺乏使用和制造標(biāo)準(zhǔn)化，導(dǎo)致干細(xì)胞處理實驗室之間可能存在差異。多樣性可能導(dǎo)致不一致和可變的響應(yīng)，以及實驗環(huán)境中的可復(fù)制性差。應(yīng)努力優(yōu)化 MSC制造和加工，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并促進立法措施以獲得更好的結(jié)果和同質(zhì)性。

結(jié)論

用于治療勃起功能障礙的干細(xì)胞療法代表了一種有前途的潛在療法。然而，缺乏確鑿的高水平證據(jù)，這些類型的干預(yù)措施只能在實驗環(huán)境中考慮。基礎(chǔ)研究和動物模型的結(jié)果令人印象深刻，但需要更多的人體研究才能將其作為治療ED的一種選擇。

參考文獻：Pérez-Aizpurua, X.; Garranzo-Ibarrola, M.; Simón-Rodríguez, C.; García-Cardoso, J.V.; Chávez-Roa, C.; López-Martín, L.; Tufet i Jaumot, J.J.; Alonso-Román, J.; Maqueda-Arellano, J.; Gómez-Jordana, B.; Ruiz de Castroviejo-Blanco, J.; Osorio-Ospina, F.; González-Enguita, C.; García-Arranz, M. Stem Cell Therapy for Erectile Dysfunction: A Step towards a Future Treatment. Life 2023, 13, 502. https://doi.org/10.3390/life13020502

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