什么是肌肉萎縮癥？

肌營養(yǎng)不良癥是一組影響骨骼肌，通常也影響心肌的遺傳病。癥狀包括肌肉無力和進(jìn)行性肌肉萎縮。杜興氏肌營養(yǎng)不良癥 (DMD) 是該疾病中最常見且非常嚴(yán)重的一種。它是由一種遺傳缺陷引起的，這種缺陷會阻止一種叫做抗肌萎縮蛋白的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。沒有抗肌萎縮蛋白，肌肉就會變得脆弱并且容易受損。隨著時間的推移，如此多的損傷累積到身體無法修復(fù)它和肌肉萎縮，導(dǎo)致患者進(jìn)行性殘疾。

肌肉損傷通常如何修復(fù)？

肌肉的大部分由肌纖維束形成，長細(xì)胞含有許多細(xì)胞核；但肌肉也含有許多其他類型的細(xì)胞，包括干細(xì)胞。干細(xì)胞是人體內(nèi)置修復(fù)系統(tǒng)的一部分。它們可以產(chǎn)生祖細(xì)胞，也可以復(fù)制自己。骨骼肌含有一種稱為衛(wèi)星細(xì)胞的干細(xì)胞。當(dāng)肌肉纖維受損時，它們會向衛(wèi)星細(xì)胞發(fā)送化學(xué)信號，告訴它們形成新的肌肉纖維或與現(xiàn)有纖維融合以修復(fù)損傷。同時，一些衛(wèi)星細(xì)胞會自我復(fù)制，以確保有足夠的干細(xì)胞可用于在未來繼續(xù)修復(fù)和更換肌肉纖維。

為什么肌肉在肌肉萎縮癥中不能自我修復(fù)？

科學(xué)家認(rèn)為，由于肌肉在DMD中不斷受損，衛(wèi)星細(xì)胞的修復(fù)負(fù)擔(dān)如此之大，以至于它們變得精疲力盡，失去了自我復(fù)制的能力。衛(wèi)星細(xì)胞對肌肉修復(fù)至關(guān)重要，因此隨著這些細(xì)胞數(shù)量的減少，肌肉的自我修復(fù)能力會越來越差。相反，受損的肌肉纖維會被脂肪細(xì)胞和疤痕組織所取代，從而削弱肌肉，直到它無法再有效地工作。

肌肉萎縮癥目前如何治療？

目前尚無根治DMD的方法。治療旨在增強(qiáng)患者的肌肉并減輕疾病的某些癥狀。類固醇通常用于減緩肌肉萎縮，但它們有許多副作用，包括導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、高血壓和生長遲緩的骨骼衰弱。物理治療可能部分有助于保持肌肉力量和靈活性。研究人員希望，在未來，他們可能能夠使用不同的策略修復(fù)或替換受損的肌肉纖維，包括移植產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白的細(xì)胞以恢復(fù)或至少保持肌肉功能。

干細(xì)胞療法如何對肌肉萎縮癥提供幫助？

科學(xué)家認(rèn)為有許多不同類型的干細(xì)胞可以以不同的方式用于開發(fā)肌肉萎縮癥的治療方法。目前正在研究的主要基于干細(xì)胞的方法是：

產(chǎn)生健康的肌肉纖維：科學(xué)家們希望，如果可以將沒有導(dǎo)致DMD的遺傳缺陷的干細(xì)胞輸送到患者的肌肉中，它們可能會產(chǎn)生有效的肌肉纖維來替代患者受損的肌肉纖維。

減少炎癥：在肌營養(yǎng)不良癥中，受損的肌肉變得非常發(fā)炎。這種炎癥會加速肌肉退化?？茖W(xué)家認(rèn)為某些類型的干細(xì)胞可能會釋放出減少炎癥的化學(xué)物質(zhì)，從而減緩疾病的進(jìn)展。

除了干細(xì)胞，其他治療策略，如用于修復(fù)受損基因的基因療法或小分子藥物，正在患者身上和臨床前模型中進(jìn)行測試。未來的療法可能會結(jié)合使用不止一種這些方法?？茖W(xué)家們還在研究干細(xì)胞在維持和修復(fù)健康肌肉中的作用，以便更詳細(xì)地了解肌肉萎縮癥出了什么問題以及如何糾正該問題。

干細(xì)胞當(dāng)前研究：生產(chǎn)健康的肌肉纖維

目前的許多研究都集中在開發(fā)方法來恢復(fù)DMD患者肌肉中缺失的抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)生。

成血管細(xì)胞

成血管細(xì)胞 (MAB) 是一種“祖細(xì)胞”。MAB存在于血管壁中。研究人員表明，健康的中成血管細(xì)胞可以在患有肌營養(yǎng)不良癥的狗和小鼠中形成產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白的肌纖維。這種新纖維的形成逆轉(zhuǎn)肌肉萎縮的程度因動物個體而異。重要的是，MAB可以穿過血管壁，因此可以通過將它們注射到動脈血流中來將它們輸送到身體的所有肌肉。

現(xiàn)已在意大利完成了5名患者的早期1/2期臨床試驗。該試驗表明，在免疫抑制機(jī)制下，來自健康供體的 MAB可安全用于治療患有DMD的兒童，但效率最低（這部分與參與試驗的患者病情晚期有關(guān)）。研究人員現(xiàn)在正在優(yōu)化移植程序，轉(zhuǎn)向使用患者自己的細(xì)胞，在實驗室進(jìn)行基因校正以產(chǎn)生正常的抗肌萎縮蛋白后。幾年后才能得出結(jié)果。將來，年輕的患者將接受治療（現(xiàn)在手術(shù)的安全性已經(jīng)確定），這樣剩余的肌肉細(xì)胞就不會因疾病的進(jìn)展而耗盡。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）

iPS細(xì)胞幾乎可以在實驗室中用身體的任何細(xì)胞制造并且具有多能性——這意味著它們可以制造身體的任何細(xì)胞。最近，研究人員發(fā)現(xiàn)了如何將最初從患者皮膚細(xì)胞中生長出來的iPS細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楸憩F(xiàn)得像健康MAB的細(xì)胞。當(dāng)這些MAB樣細(xì)胞被注射到患有肌營養(yǎng)不良癥的小鼠體內(nèi)時，小鼠會獲得肌肉力量，可以鍛煉更長時間并產(chǎn)生正常的肌肉蛋白質(zhì)。這是一項非常早期的研究，仍需要大量研究來確定這種治療對人類是否安全有效。

然而，這項研究確實表明，從iPS細(xì)胞生長的MAB樣細(xì)胞可能有望成為治療不同類型肌營養(yǎng)不良癥的一種方法。由于iPS細(xì)胞可以無限復(fù)制自己，無限數(shù)量的MAB樣細(xì)胞可能會從患者自身的皮膚細(xì)胞中生長出來，并輸送到血液中。這些細(xì)胞在實驗室中更容易生長，而且與供體細(xì)胞相比，它們被患者免疫系統(tǒng)排斥的可能性更小。

干細(xì)胞治療肌營養(yǎng)不良癥的可能途徑：?中成血管細(xì)胞 (MAB) 樣細(xì)胞可由 iPS 細(xì)胞制成。在最近的一項研究中，將 MAB 樣細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，取得了一些積極的結(jié)果。需要更多的研究來確定該策略是否可以為患者帶來治療。

當(dāng)前研究：減少炎癥

在肌營養(yǎng)不良癥中，受損的肌肉細(xì)胞和免疫系統(tǒng)細(xì)胞都會產(chǎn)生炎癥化學(xué)物質(zhì)。這些化學(xué)物質(zhì)會殺死肌肉細(xì)胞并使肌肉環(huán)境變得惡劣，因此新的肌肉細(xì)胞無法生長和存活。科學(xué)家們認(rèn)為他們可以通過減少肌肉炎癥來減緩患者的肌肉萎縮。目前使用類固醇來實現(xiàn)這一目標(biāo)，但研究人員正在尋找替代解決方案。這些包括：

藥物治療

研究人員正在研究替代抗炎藥或促進(jìn)肌肉生長的藥物來治療肌營養(yǎng)不良癥。許多臨床試驗?zāi)壳罢谑褂么罅糠肿舆M(jìn)行，但目前尚無決定性結(jié)果。一些新分子，如PTC124（用于修復(fù)基因缺陷）在歐洲獲得了市場許可，但結(jié)果仍然是非決定性的。類似的情況適用于導(dǎo)致細(xì)胞機(jī)器跳過阻止抗肌萎縮蛋白合成的突變（外顯子跳躍）的小分子（寡核苷酸）。

現(xiàn)在可以用干細(xì)胞治療肌營養(yǎng)不良癥嗎？

目前還沒有針對肌營養(yǎng)不良癥的干細(xì)胞療法。研究為未來可能有效的治療提供了一些令人興奮的途徑。仍需要做大量工作來確定這些療法對人類是否安全有效?？茖W(xué)家仍需應(yīng)對的主要挑戰(zhàn)是：

• 防止移植細(xì)胞的免疫排斥
• 輸送血液中的細(xì)胞以到達(dá)所有受影響的肌肉
• 克服移植細(xì)胞的低植入。例如，通過骨髓移植，可以去除病變細(xì)胞。在 DMD 中，無法移除患病的肌肉，因此移植的細(xì)胞缺乏“空間”來移植。

本資料單由Rachel Gill創(chuàng)建?。由Jan Barfoot編輯。Giulio Cossu于2013年、2016 年和2018年審核?。

Emma Kemp 使用Servier Medical Art制作的肌肉結(jié)構(gòu)主圖和說明 iPS 細(xì)胞在肌營養(yǎng)不良癥細(xì)胞療法研究中的應(yīng)用?。Edwin P. Ewing, Jr 博士拍攝的杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者的肌肉圖像，由美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部公共衛(wèi)生圖像庫提供?。Mike Kayser的肌纖維照片?，Wellcome Images。?
從中成血管細(xì)胞中生長的肌纖維由 OptiStem 和 Giulio Cossu 提供。

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