上一期我們談到了間充質(zhì)干細(xì)胞的鑒定、表征和組織來源及臨床應(yīng)用。這期主要講講間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌肉骨骼的臨床應(yīng)用。

肌肉骨骼應(yīng)用

影響肌肉骨骼系統(tǒng)的多種疾病會(huì)對患者產(chǎn)生終生影響。為了找到治療這些疾病的潛在療法，研究人員探索并證明了間充質(zhì)干細(xì)胞的再生能力。由于它們在再生和修復(fù)骨骼、肌腱、關(guān)節(jié)和骨骼肌方面的功效，已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)試驗(yàn)。正在進(jìn)行MSC臨床試驗(yàn)的常見疾病/損傷包括肌營養(yǎng)不良、骨壞死、顱骨缺損、骨折不愈合和骨關(guān)節(jié)炎。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌營養(yǎng)不良癥

肌營養(yǎng)不良癥（MD）是一種常見的神經(jīng)肌肉疾病，其特征是肌肉進(jìn)行性退化，導(dǎo)致肌肉無力。在美國，每 10,000名5歲至24歲的男性中，就有1.38人擁有Duchenne或BeckerMD。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能是治療MD的一種可能的方法，因?yàn)樵S多使用這些細(xì)胞的臨床試驗(yàn)顯示出積極的結(jié)果。將人UC-MSC移植到杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者中，在一年的隨訪中獲得了穩(wěn)定的肌力，并且沒有任何負(fù)面影響，如移植物抗宿主病。

2021年7月27日的STEM CELLS Translational Medicine發(fā)布一項(xiàng)研究結(jié)果，波蘭Klara醫(yī)學(xué)中心科學(xué)家利用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌營養(yǎng)不良效果良好，且無嚴(yán)重副作用！

干細(xì)胞治療是一個(gè)很有前途的選擇，肌營養(yǎng)不良也被稱為“肌肉干細(xì)胞疾病”。這種疾病的特點(diǎn)是抗肌萎縮蛋白缺乏，導(dǎo)致有絲分裂紡錘體定向障礙和減少肌原性祖細(xì)胞的生成。此外，抗肌萎縮蛋白缺乏會(huì)導(dǎo)致肌膜通透性增加、氧化應(yīng)激、炎癥、線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致肌肉功能喪失的壞死。

在肌營養(yǎng)不良中，間充質(zhì)干細(xì)胞可以在多種方式中發(fā)揮治療作用。

• 首先，它們可以分化為肌肉祖細(xì)胞和肌細(xì)胞，與受損組織融合，恢復(fù)抗肌萎縮蛋白的表達(dá)；
• 其次，它們分泌免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗凋亡、新生血管和促血管生成因子，如細(xì)胞因子、趨化因子或生長因子，通過減少炎癥、增加氧氣供應(yīng)和改善營養(yǎng)條件來改善環(huán)境；
• 最后，它們改善了肌營養(yǎng)不良患者的神經(jīng)成分，有助于病癥恢復(fù)。

研究方法

本研究于2016年10月至2018年2月在波蘭Cz?stochwa的Klara醫(yī)療中心進(jìn)行，將含有臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)的先進(jìn)治療藥物應(yīng)用于22名肌肉營養(yǎng)不良患者（男：女=1:1，中位年齡為33歲），患者每2個(gè)月接受1-5次靜脈和/或鞘內(nèi)注射，最多2個(gè)療程。每次注射標(biāo)準(zhǔn)量為1×106/kg。

研究結(jié)果

在整個(gè)治療組中，我們看到了患者肢體、臀部、肘部和肩部等肌肉都得到明顯改善。”最成功的案例中，病人開始不用拐杖移動(dòng)，暫停了康復(fù)訓(xùn)練，并重新開始全職工作。

研究結(jié)果顯示：12例(54.5%)患者的肌力有客觀和顯著的改善，3名患者的步態(tài)得到改善，并改善了另外3名患者的運(yùn)動(dòng)指標(biāo);總的來說，在22名患者中有6名(27.3%)患者從治療中獲益顯著，足以改善他們的臨床參數(shù)。只有1例患者在治療和隨訪期間出現(xiàn)局部惡化(下肢)。

綜上所述，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可作為治療肌營養(yǎng)不良患者的選擇。

骨壞死

骨壞死，也稱為無菌性壞死、缺血性壞死或缺血性骨壞死，是美國常見的骨退行性疾病之一，每年約有 10,000-20,000例新發(fā)病例。在骨壞死中，骨骼血流不足，隨后該部位的細(xì)胞死亡，導(dǎo)致劇烈疼痛。雖然最常見的股骨頭壞死類型是股骨頭壞死，但它也可能發(fā)生在其他骨骼中，例如肩部、踝部和膝部的骨骼。

手術(shù)和非手術(shù)干預(yù)可用于治療骨壞死。然而，研究人員正在尋找更好的替代品，間充質(zhì)干細(xì)胞仍然是治療肌肉骨骼疾病的有希望的候選者。在類固醇誘導(dǎo)的骨壞死小鼠模型中，靜脈注射誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的MSC可顯著減少骨丟失，并增加股骨頭部的微血管密度，這歸因于血管生成的誘導(dǎo)。

同樣，在早期股骨頭壞死的股骨頭上植入BM-MSC降低了全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的轉(zhuǎn)化率。表明間充質(zhì)干細(xì)胞可用于預(yù)防骨壞死。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療股骨頭缺血性壞死的機(jī)制可能為:

• (1) 疏通發(fā)生病理改變的股骨頭內(nèi)血管, 改善靜脈回流, 降低骨內(nèi)壓力恢復(fù)或改善股骨頭內(nèi)的血供。
• (2) 改善或增加股骨頭壞死區(qū)周圍及髖部組織的血液循環(huán)。
• (3) 保護(hù)血管內(nèi)皮, 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)再生及血管新生。

干細(xì)胞移植對老年股骨頭壞死患者血清瘦素、骨橋蛋白及骨保護(hù)素水平的影響

2018年貴州某醫(yī)院骨科研究指出，自體間充質(zhì)療法聯(lián)合髓芯減壓較單純髓芯減壓更有效。Rastogi等將40例股骨頭壞死患者(ARCO Ⅲ)隨機(jī)分為兩組，一組行骨髓移植，另一組行骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植。

術(shù)后2年發(fā)現(xiàn)兩組患者的Harris（人工全髖關(guān)節(jié)效果評分標(biāo)準(zhǔn)）評分均升高，單個(gè)核細(xì)胞移植組的壞死面積顯著降低，有效改善患者的關(guān)節(jié)功能，減輕疼痛程度，總體療效相對較高。

說明自體間充質(zhì)干細(xì)胞療法聯(lián)合髓芯減壓干預(yù)早中期股骨頭壞死臨床效果顯著。

顱骨缺損

顱骨和顱面缺陷是以神經(jīng)嵴衍生細(xì)胞不適當(dāng)?shù)倪w移、形成和分化為特征的疾病，導(dǎo)致顱面骨畸形、小或缺失。這些情況很常見，大約三分之一的出生缺陷是顱面異常。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療顱骨缺損的有效性正在研究中，并在動(dòng)物研究中取得了許多成功的結(jié)果。顱骨缺損大鼠接受BM-MSC治療后，骨密度更高，骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表達(dá)更高，顱骨愈合加速。利用顱骨缺損大鼠進(jìn)行體內(nèi)外Ad-MSCs與人UC-MSCs成骨分化能力的對比研究表明，Ad-MSCs具有更高的成骨分化能力，并且治療組顱骨中的骨形成率更高。

最近的牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞（DP-MSCs）和BM-MSCs之間的比較研究表明，植入兔顱骨缺損模型中的DP-MSCs表現(xiàn)出與BM-MSCs相似的骨再生功效。此外，DP-MSC比BM-MSC更容易收集且更容易獲得。結(jié)果表明，DP-MSCs體內(nèi)治療具有相似的骨密度、新骨形成和成骨蛋白表達(dá)。最后，比較了ecto-MSCs（源自人胚胎干細(xì)胞的MSCs）和BM-MSCs在顱骨缺損大鼠模型中的治療潛力，證明ecto-MSC治療組具有更高的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和更高數(shù)量的增殖細(xì)胞。然而，兩種細(xì)胞（植入支架上）都促進(jìn)了骨的再生。

骨折不愈合

美國食品和藥物管理局 (FDA) 將骨不連定義為任何持續(xù)至少九個(gè)月且三個(gè)月內(nèi)沒有愈合跡象的骨折。骨折不愈合占所有骨折的近4.9%。然而，如果沒有醫(yī)療干預(yù)，這些骨折就不會(huì)愈合。這凸顯了對骨不連骨折治療的再生方法的需求。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨不連的治療已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的試驗(yàn)，并取得了顯著的成功。Ad-MSC、殼聚糖氫和松質(zhì)骨移植物的組合在大鼠骨不連骨折模型中顯示出Vegf和Bmp2基因表達(dá)以及成骨分化和血管化。這表明Ad-MSCs對骨重建和損傷部位骨細(xì)胞的誘導(dǎo)具有積極作用。同樣，UC-MSC、BMP-2和羥基磷灰石的組合治療一名54歲患者感染的不愈合骨折，顯示出疾病部位更快、更優(yōu)化的骨形成，且無副作用。

骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種骨退行性疾病，影響著美國超過3200萬成年人。該病的特點(diǎn)包括關(guān)節(jié)軟骨退行性變、軟骨下骨和關(guān)節(jié)周圍骨的改變以及伴有滑膜炎的有限關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥。

針對膝骨關(guān)節(jié)炎，中國首個(gè)干細(xì)胞藥物正式進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)

許多研究分析了間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的效果，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示出積極的結(jié)果。與僅接受透明質(zhì)酸的患者相比，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者術(shù)后關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸聯(lián)合培養(yǎng)的BM-MSCs顯示出更好的軟骨修復(fù)組織（MOCART）評分的磁共振觀察結(jié)果。

此外，向膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)內(nèi)注射Ad-MSCs可改善患者的疼痛和膝關(guān)節(jié)功能，并且沒有負(fù)面影響。疼痛和膝關(guān)節(jié)功能的改善可歸因于軟骨缺損的減少和該部位軟骨體積的增加。此外，注射劑量為10⁸研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞對于減輕OA癥狀最有效。

總結(jié)

目前，多項(xiàng)研究均顯示間充質(zhì)干細(xì)胞移植在減輕肌肉骨骼方面有很好的前景，然而，其作用機(jī)制、療效和安全性仍不完全清楚。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于肌肉骨骼疾病的前景是廣闊的，但需要更多的時(shí)間來優(yōu)化培養(yǎng)和加工條件，闡明再生和修復(fù)的機(jī)制，并獲得足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

隨著上述問題的不斷解決，未來間充質(zhì)干細(xì)胞定能為肌肉骨骼疾病患者的生活提供有力保障！

參考資料：

Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

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