概述：2019年冠狀病毒病 (COVID-19) 影響了廣泛的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)，對男性、非裔美國人和西班牙裔少數(shù)族裔等特定群體產(chǎn)生了更顯著的影響。COVID-19的治療通常需要抗病毒藥物或單克隆抗體。然而，間充質(zhì)干細胞和間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體囊泡等免疫療法應(yīng)作為治療新冠病毒的治療選擇進行評估。

間充質(zhì)干細胞療法具有再生、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，可以加速COVID-19的恢復(fù)。間充質(zhì)干細胞療法還可以使患有中風(fēng)的COVID-19患者受益，因為COVID-19由于細胞因子和凝血因子的增加而增加中風(fēng)的風(fēng)險。COVID-19患者中發(fā)生的大多數(shù)中風(fēng)病例是缺血性中風(fēng)。因此，在間充質(zhì)干細胞療法和間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體的幫助下，COVID-19誘發(fā)的中風(fēng)患者可能會從雙端治療中受益。

2019年冠狀病毒病 (COVID-19) 在跨大陸傳播時導(dǎo)致大流行變異，導(dǎo)致全世界數(shù)百萬人死亡。除了咳嗽、氣短和喘息等呼吸道癥狀外，該病毒還會對其他器官造成長期損害。例如，新興研究表明，即使在個人從COVID-19中恢復(fù)數(shù)月后，心肌也會受到損害，這可能會增加心臟并發(fā)癥的可能性。此外，臨床研究和觀察表明，該病毒還會影響大腦。COVID-19的影響是它會增加中風(fēng)的發(fā)病率。

在對67,845名COVID-19患者的薈萃分析中，1.3%的患者經(jīng)歷過中風(fēng)，其中1.1% 為缺血型，0.2%為出血型。根據(jù)從16個國家28個地點收集的數(shù)據(jù)，COVID-19會導(dǎo)致血栓栓塞的易感性；研究人員觀察到，與非COVID-19相關(guān)的缺血性中風(fēng)相比COVID-19缺血性中風(fēng)具有更高的死亡率和嚴重后果。可能的原因是病毒感染通過免疫介導(dǎo)的血小板激活加速血栓形成、感染引起的心律失常和脫水。五項觀察性隊列研究的薈萃總結(jié)顯示，COVID-19患者急性缺血性卒中的發(fā)生率為0.9%至2.7%。

另一項研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2) 的消耗會導(dǎo)致COVID-19患者的器官損傷和中風(fēng)。COVID-19與ACE2（一種二肽基羧肽酶）結(jié)合，降低其在腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的濃度。ACE2可以中和血管緊張素II，血管緊張素II是一種酶，如果增加，可以產(chǎn)生促炎、促凝血作用并升高血壓，最終導(dǎo)致器官損傷，并增加中風(fēng)的風(fēng)險。同樣，細胞因子水平激增導(dǎo)致組織因子增加引起的靜脈和動脈血栓栓塞會激活凝血并產(chǎn)生凝血酶。

間充質(zhì)干細胞療法具有再生、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，可加速COVID-19的康復(fù)。間充質(zhì)干細胞療法也能使COVID-19中風(fēng)患者受益，因為COVID-19會增加細胞因子和凝血因子，從而增加中風(fēng)風(fēng)險。發(fā)生在COVID-19患者身上的大多數(shù)中風(fēng)病例都是缺血性中風(fēng)。因此，在間充質(zhì)干細胞療法和間充質(zhì)干細胞衍生外泌體的幫助下，COVID-19誘發(fā)的中風(fēng)患者可能會從雙重治療中獲益。

因此，在這篇間充質(zhì)干細胞治療新冠病毒導(dǎo)致的中風(fēng)中具有臨床應(yīng)用價值的綜述中，美國托萊多大學(xué)藥學(xué)與藥物科學(xué)學(xué)院討論了COVID-19和中風(fēng)發(fā)病率、COVID-19的性別差異、兒童中的COVID-19以及可用的免疫療法作為治療選擇。（該篇綜述發(fā)表在神經(jīng)再生研究期刊上）

搜索策略

在PubMed數(shù)據(jù)庫中對2019年至2022年描述COVID-19和中風(fēng)的文獻進行了電子檢索，檢索條件如下：COVID-19（MeSH術(shù)語）和間充質(zhì)干細胞療法或中風(fēng)。根據(jù)標(biāo)題和摘要對結(jié)果進行了進一步篩選，以篩選出人類、大鼠和小鼠。此外，還完成了PubMed數(shù)據(jù)庫中有關(guān)性別差異和兒童的電子檢索。這包括2019年以后的出版物，搜索標(biāo)準如下：COVID-19的性別差異、中風(fēng)與COVID、COVID-19與兒童。隨后完成了與免疫療法特別相關(guān)的搜索，并將范圍縮小到間充質(zhì)干細胞（MSCs）（圖1）。

• 使用間充質(zhì)干細胞或間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體進行治療，通過減少免疫細胞（中性粒細胞、巨噬細胞以及淋巴細胞T和B細胞）的浸潤并顯著減弱細胞因子風(fēng)暴的形成，在調(diào)節(jié)COVID-19誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
• 間充質(zhì)干細胞療法還可能通過其再生和抗菌特性分別在誘導(dǎo)神經(jīng)血管恢復(fù)和組織修復(fù)以及減少病毒感染性方面具有潛在益處。

COVID-19中的性別差異

研究發(fā)現(xiàn)，男性比女性更容易患上最嚴重的COVID-19并因此死亡。女性先天免疫系統(tǒng)可以更好地抵抗COVID-19，但會惡化男性COVID-19的疾病進展。因此，男性的免疫系統(tǒng)明顯弱于女性，這可能是男性COVID-19死亡率較高的原因，特別是老年男性（60歲以上）。

女性強大的免疫系統(tǒng)植根于性連鎖染色體。女性的性染色體XX可以增加對疾病的壓力耐受力，并且比男性的XY染色體更有效。女性的XX染色體和雌激素還能增強其免疫系統(tǒng)的壓力耐受力，而睪酮會降低男性對疾病的壓力耐受力。與女性相比，男性血漿中的細胞因子含量更高，T細胞活化程度更高。這可能有助于提高免疫系統(tǒng)對COVID-19的反應(yīng)速度和特異性，因為先天免疫的發(fā)生速度比適應(yīng)性免疫（其中T細胞被激活）更快。

然而，適應(yīng)性免疫可以針對病毒提供更有針對性的反應(yīng)。男性和老年人T細胞反應(yīng)降低可能會導(dǎo)致COVID-19的進展，這表明對COVID-19的反應(yīng)存在性別和年齡差異。T細胞激活對于病毒清除至關(guān)重要，因為它會釋放干擾素γ，從而誘導(dǎo)其他細胞因子（腫瘤壞死因子-α、白介素-2和I型干擾素）的產(chǎn)生，以控制病毒進展或從宿主中清除。因此，免疫療法可能有助于改善男性T細胞活化，從而減緩疾病進展并降低死亡率。

兒童和COVID-19

初步研究表明，感染COVID-19的兒童的癥狀通常比成人輕微。但最近的證據(jù)表明，患有COVID-19的兒童出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的比例驚人的高。

南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，22%的急性COVID-19兒童出現(xiàn)暫時性癲癇癥狀、意識改變、爬行和行走困難。盡管大多數(shù)癥狀是暫時的，但有些人出現(xiàn)了更嚴重和長期的癥狀。全國1695名患者中，有43名患者出現(xiàn)了危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。一些情況包括腦損傷或中風(fēng)，導(dǎo)致約11名兒童死亡。

COVID-19免疫療法

盡管尚未批準針對COVID-19的具體治療方法，但人們正在努力通過支持療法來抑制癥狀，包括呼吸機支持、氧療和針對繼發(fā)細菌感染的抗生素。另一種形式的支持治療是免疫療法。肺II型肺細胞和腸道腸上皮細胞是COVID-19的主要宿主細胞。病毒通過ACE-2受體進入這些細胞。

盡管免疫系統(tǒng)的作用是保護身體免受COVID-19的侵害，但許多因素會抑制或干擾適當(dāng)?shù)目共《久庖叻磻?yīng)。特別是在免疫功能低下的患者中，免疫系統(tǒng)延遲產(chǎn)生足夠的抗病毒反應(yīng)，導(dǎo)致病毒迅速感染下呼吸道，引起肺炎、嚴重炎癥和急性呼吸窘迫綜合征。COVID-19躲避足夠抗病毒反應(yīng)的另一種機制是它能夠通過擾亂RNA傳感和I型干擾素產(chǎn)生途徑來逃避免疫系統(tǒng)的識別。因此，免疫療法可能對COVID-19患者顯著有益并適用。

間充質(zhì)干細胞療法是一種最近受到關(guān)注的免疫療法，可能是COVID-19治療的下一步。如前所述，感染COVID-19的患者的免疫系統(tǒng)會釋放細胞因子等炎癥因子，產(chǎn)生“細胞因子風(fēng)暴”。間充質(zhì)干細胞治療中風(fēng)旨在抑制細胞因子風(fēng)暴并利用干細胞恢復(fù)健康細胞。多能間充質(zhì)干細胞可以到達肺部并保護肺泡腔內(nèi)的肺泡上皮細胞，防止肺纖維化。MSC療法可抑制肺部炎癥并治療COVID-19引起的肺炎和肺功能障礙。間充質(zhì)干細胞療法優(yōu)于其他形式的免疫療法，因為間充質(zhì)干細胞可以在肺部快速增殖。此外，間充質(zhì)干細胞可以通過微創(chuàng)程序輕松從骨髓和牙髓等不同組織中提取，并且由于其安全性，不存在倫理問題。

間充質(zhì)干細胞療法已經(jīng)在中風(fēng)等腦血管疾病的臨床前和臨床研究中進行了測試，結(jié)果非常令人鼓舞。間充質(zhì)干細胞的有效性歸因于其免疫調(diào)節(jié)功能和高再生能力。間充質(zhì)干細胞釋放的神經(jīng)營養(yǎng)因子可恢復(fù)脊髓損傷并幫助恢復(fù)神經(jīng)運動活動。

在中風(fēng)小鼠實驗?zāi)Ｐ椭?，間充質(zhì)干細胞療法可增強外周免疫反應(yīng)。另一項研究報告稱，與對照組或未接受治療的大鼠相比，接受間充質(zhì)干細胞治療后的大鼠顯示出更高水平的神經(jīng)血管恢復(fù)和可塑性。此外，間充質(zhì)干細胞分泌的細胞外囊泡攜帶維持損傷部位附近平衡所需的重要生物分子，可用作治療劑。這些間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體在晚期內(nèi)體向內(nèi)擠壓過程中形成，形成多囊體，然后作為外泌體釋放出來。外泌體將其內(nèi)容物（核酸、細胞因子、酶和其他蛋白質(zhì)）釋放到受體細胞的細胞膜中，從而產(chǎn)生作用。

因此，間充質(zhì)干細胞分泌的囊泡可以作為中風(fēng)的治療劑。與單獨的間充質(zhì)干細胞療法相比，這種無細胞療法可能會產(chǎn)生更好的結(jié)果，并且本身具有較低的自身免疫原性副作用。

間充質(zhì)干細胞治療的局限性在于免疫原性、腫瘤形成和目標(biāo)區(qū)域的整合。此外，此類治療的功效在很大程度上取決于接受治療的人的合并癥、飲食習(xí)慣和生活方式。因此，在決間充質(zhì)干細胞治療新冠病毒導(dǎo)致的中風(fēng)時必須考慮表觀遺傳學(xué)。

針對COVID-19的其他免疫療法

可用于治療COVID-19的其他免疫療法是宿主定向免疫療法，可以減少炎癥和炎癥相關(guān)的肺損傷、細胞因子釋放綜合征并防止ICU住院。據(jù)觀察，COVID-19會導(dǎo)致白細胞介素6增加，從而導(dǎo)致肺組織損傷。接受 T細胞參與免疫療法的細胞因子釋放綜合征患者的血清白細胞介素6水平升高。免疫療法，例如使用嵌合單克隆抗體西妥昔單抗（用于靶向白細胞介素6）和重組人源化單克隆抗體托珠單抗（用于靶向白細胞介素6受體），可快速診斷這些患者的細胞因子釋放綜合征。

一項涉及21名重癥COVID-19患者的研究表明，托珠單抗迅速降低了他們的發(fā)燒和炎癥，并使大多數(shù)患者的外周血T細胞計數(shù)正?；?。

此外，法國研究人員最近發(fā)表的一項納入129名患者的隨機試驗提出，托珠單抗可改善新冠肺炎患者的預(yù)后。免疫調(diào)節(jié)劑，例如靜脈注射免疫球蛋白，具有廣泛的抗炎作用。靜脈注射免疫球蛋白療法從數(shù)千名健康捐獻者的混合血漿中獲得，是許多自身免疫性疾病和炎癥性疾病的標(biāo)準免疫療法。

盡管如此，COVID-19的病理生理學(xué)和機制仍在研究中；除了疫苗接種外，各種其他治療方法也在臨床試驗中進行測試。

結(jié)論和未來展望

COVID-19大流行已影響了全球數(shù)百萬人，并繼續(xù)變異為構(gòu)成更嚴重威脅的毒株。因此，科學(xué)家和臨床醫(yī)生一直在努力尋找治療方法來對抗COVID-19癥狀和對大腦生理學(xué)的長期影響。

間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體療法具有前景，因為它可以治療COVID-19癥狀，并具有神經(jīng)調(diào)節(jié)能力，可以通過增強免疫反應(yīng)和減少免疫抑制來緩解各種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。此外，與單獨的間充質(zhì)干細胞治療相比，自身免疫原性因素最小。因此，需要進行臨床研究，將這些療法作為有前景的療法應(yīng)用于COVID-19患者。

參考資料：拉瓦特、馬?？ǎ粎菃?；汗，?，?shù)拢簧嘲?，雷揚·A.；阿什法克，蘇哈；巴哈德爾，蓋斯A.；沙阿，扎胡爾A. * .間充質(zhì)干細胞治療在COVID-19相關(guān)中風(fēng)中的應(yīng)用。神經(jīng)再生研究18(9):p 1881-1883，2023年9月。DOI：10.4103/1673-5374.367927

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