近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其多重優(yōu)勢和顯著的治療效果而被廣泛應(yīng)用于多種臨床疾病的治療。盡管研究時間長、審批程序復(fù)雜，間充質(zhì)干細(xì)胞療法在包括中國在內(nèi)的全球范圍內(nèi)逐漸取得進展并受到歡迎。本文綜述了間充質(zhì)干細(xì)胞治療注冊階段的研究現(xiàn)狀和治療效果，總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞，特別是牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞在口腔疾病治療中的研究進展和挑戰(zhàn)。

由于其多能性，間充質(zhì)干細(xì)胞已被研究用于治療應(yīng)用。MSC表達CD90、CD73、CD105等表面標(biāo)志物，不表達CD45、CD34 、CD11b等造血細(xì)胞譜系標(biāo)志物，具有直接分化為再生組織或有助于組織修復(fù)的潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞具有特殊的特性，從治療的角度來看它們非常有用。它們的主要作用方式是產(chǎn)生生物活性分子，刺激組織修復(fù)和血管生成、防止細(xì)胞凋亡、減少炎癥和免疫反應(yīng)、減少纖維化并支持局部干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞可用于基于細(xì)胞的免疫療法，并作為基因和藥物輸送的載體。

MSC通過表達多種趨化因子受體（包括CXC趨化因子受體 (CXCR)3、CXCR4和CC趨化因子受體 (CCR)5）被募集至炎癥部位。它們通過與淋巴細(xì)胞的細(xì)胞間接觸并產(chǎn)生抗炎介質(zhì)來發(fā)揮抗炎作用。間充質(zhì)干細(xì)胞還可以直接分化為效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生結(jié)締組織、軟骨和骨。

最后，在基于細(xì)胞的系統(tǒng)中，間充質(zhì)干細(xì)胞相對于分化細(xì)胞具有多種優(yōu)勢，包括體外增殖的能力，而無需擔(dān)心去分化和無法誘導(dǎo)免疫排斥，使得同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞的使用成為可能。此外，MSC不具有與多能干細(xì)胞(PSC) 相同程度的安全問題，包括誘導(dǎo)PSC。隨著對MSC的生物學(xué)特性和功能的逐漸了解，它們有望在臨床應(yīng)用中發(fā)揮作用。此外，開發(fā)針對人類間充質(zhì)干細(xì)胞的藥物是將間充質(zhì)干細(xì)胞用于臨床目的的最佳方法之一。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的現(xiàn)狀

MSC的臨床應(yīng)用包括調(diào)節(jié)宿主免疫微環(huán)境和促進組織修復(fù)。目前，全球已有1254項臨床試驗使用MSC療法（ClinicalTrials.gov，于2024年1月2日訪問）。

這些研究大多數(shù)是II期（20.6%）或I期（59.02%）研究，重點關(guān)注創(chuàng)傷學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、心臟病學(xué)和免疫調(diào)節(jié)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和節(jié)段性回腸炎。這些臨床試驗為應(yīng)對全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)提供了潛在的好處。在近兩年增加的200多項研究中，大多數(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞療法已應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病、肺部感染和病毒性疾病，這些疾病可能受到2019冠狀病毒?。–OVID-19）的影響。

在組織愈合過程中，移植的間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過表達多種受體和細(xì)胞粘附因子，包括血管粘附分子-1（VCAM-1）和細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1），促進宿主干細(xì)胞的遷移和歸巢。通過“內(nèi)源性再生”策略調(diào)動自體細(xì)胞的功能，增強再生效果。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還提供了一種停止破壞性過程的方法，從而實現(xiàn)再生。一個例子是卵巢早衰。卵巢早衰是由40歲以下女性卵巢功能衰退引起的，其特征是月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，從而降低雌二醇水平。使用間充質(zhì)干細(xì)胞的研究已在動物和人體試驗中證明了卵巢損傷的修復(fù)和功能的恢復(fù)。這些改善被認(rèn)為是由于刺激卵巢血管生成并減少纖維化、細(xì)胞凋亡和炎癥的旁分泌因子的釋放所致。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的一個顯著優(yōu)勢是其減少炎癥的能力。例如，在小鼠和大型動物模型以及一些人體研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效治療一種稱為特應(yīng)性皮炎的經(jīng)典皮膚炎癥。犬類和人類研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可降低IgE水平、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、外周血單核細(xì)胞(PBMC)、表皮厚度并改善臨床體征。這被認(rèn)為是通過外泌體中釋放的抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生而發(fā)生的，并表明外泌體有可能代替基于細(xì)胞的療法來治療炎癥病變。

間充質(zhì)干細(xì)胞在抑制局部炎癥方面表現(xiàn)出良好的調(diào)節(jié)作用，已被證明可以有效抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增殖和活化，保護組織免受過度炎癥的影響。此外，由于前列腺素E2（PGE2）等抑制性炎癥因子的旁分泌釋放，MSCs還在B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的過度免疫反應(yīng)中發(fā)揮抑制作用。

• 此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過減少炎癥和提供生長因子來源來促進傷口愈合。這對于糖尿病傷口愈合尤為重要，因為炎癥升高和生長因子水平降低限制了修復(fù)過程。用間充質(zhì)干細(xì)胞治療的傷口顯示出新血管形成、血管生成、上皮再形成得到改善，并且傷口閉合更加快速和牢固。減少炎癥和增強生長因子產(chǎn)生的能力是MSC療法的一個重要優(yōu)勢。

由于局部免疫微環(huán)境的紊亂導(dǎo)致宿主干細(xì)胞功能障礙，長期以來，植入的間充質(zhì)干細(xì)胞一直被認(rèn)為是種子細(xì)胞。近年來，干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性和旁分泌過程逐漸被人們認(rèn)識。間充質(zhì)干細(xì)胞最有前途的治療用途之一是它們抑制自身免疫性疾病的能力。目前大約三分之一的使用MSC的臨床試驗涉及免疫失調(diào)的治療。動物和人類研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞具有治療多種自身免疫性疾病的潛力，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎癥性腸病。MSC可以在多個層面上調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，包括減少樹突狀細(xì)胞成熟和抑制樹突狀細(xì)胞 (DC) 刺激淋巴細(xì)胞增殖的能力。

• MSC還促進炎癥性M1巨噬細(xì)胞表型向愈合性抗炎性M2表型的轉(zhuǎn)化。MSC還能抑制NK細(xì)胞活性，抑制B細(xì)胞活化，促進B細(xì)胞向調(diào)節(jié)性B細(xì)胞轉(zhuǎn)化。最重要的是，MSC減少了破壞性Th1和Th17細(xì)胞的形成，并增加了Tregs的形成。間充質(zhì)干細(xì)胞通過直接接觸與淋巴細(xì)胞相互作用，以減少自身免疫。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs-EV）來源的細(xì)胞外囊泡也參與免疫調(diào)節(jié)，通過釋放白介素-10（IL-10）等炎癥因子來調(diào)節(jié)局部免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞和DC）的活性。和轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β)。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞對于拯救局部慢性炎癥微環(huán)境具有深遠(yuǎn)的意義。

間充質(zhì)干細(xì)胞藥物的現(xiàn)狀

迄今為止，已有14種新的間充質(zhì)干細(xì)胞藥物在全球范圍內(nèi)獲批上市。2017年以來，《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的頒布，明確了間充質(zhì)干細(xì)胞治療作為我國藥物申請的標(biāo)準(zhǔn)。同時，“默示許可60天臨床試驗”的新藥審批制度也為MSC新藥的研發(fā)提供了機遇。MSC藥物的開發(fā)進展迅速。

截至目前，我國已有21個間充質(zhì)干細(xì)胞新藥獲得臨床批件，并已受理49個間充質(zhì)干細(xì)胞新藥臨床試驗申請（ www.cde.org.cn，2024年1月2日訪問）如表1。

2023年度干細(xì)胞新藥年度報：26款新藥獲國家藥品中心受理，超越往年！

在口腔疾病的一個例子中，對于牙周炎組織損失和牙髓感染還沒有有效的治療方法。間充質(zhì)干細(xì)胞已被研究用于牙周炎、牙髓感染和創(chuàng)傷后損失的治療應(yīng)用。目前的臨床治療重點是感染控制和骨替代材料的修復(fù)。間充質(zhì)干細(xì)胞治療牙周和牙髓組織變性也是這些研究領(lǐng)域的熱門話題?？谇活M面部區(qū)域已發(fā)現(xiàn)多種間充質(zhì)干細(xì)胞來源，具有高增殖和成骨分化能力，但脂肪形成能力低。經(jīng)過多項研究的探索和證實，牙源干細(xì)胞已被證明是治療口腔疾病的合適候選者。

目前，已有35項針對DPSC的臨床研究（ClinicalTrials.gov，訪問日期：01/02/2024），主要研究的疾病包括牙髓再生（9項研究）、牙周疾?。?項研究）和其他（22項研究） 。

迄今為止，中國已注冊了7項使用DPSC的臨床研究，所有這些研究仍在進行中（ClinicalTrials.gov，于2024年01月02日訪問）。其中兩種用于治療牙周炎，一種用于治療牙髓壞死，另一種用于探索全身性疾病，包括糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎和COVID-19。只有1個DPSC注射液（CXSL1700137）獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心默示許可進行臨床試驗（IND）。

• 事實上，DPSC注射藥物經(jīng)過16年的研發(fā)已經(jīng)實現(xiàn)，并且在小型豬牙周炎模型中使用同種異體DPSCs發(fā)現(xiàn)了顯著的治療效果。
• 基于間充質(zhì)干細(xì)胞移植的顯著治療效果，研究了基因編輯方法、DPSC細(xì)胞片、局部DPSC注射以及脫細(xì)胞豬牙髓作為生物支架，以改善DPSC體內(nèi)治療的過程和療效（圖1）。

間充質(zhì)干細(xì)胞藥物的當(dāng)前挑戰(zhàn)和前景

間充質(zhì)干細(xì)胞治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。例如，獲取組織以獲得自體間充質(zhì)干細(xì)胞可能會存在問題，并且如果從老年個體獲取，間充質(zhì)干細(xì)胞的數(shù)量可能會受到影響，功能也會減弱。為了解決間充質(zhì)干細(xì)胞治療體內(nèi)功能障礙或再生效果不可預(yù)測的問題，需要闡明深層次的治療機制。此外，為了解決間充質(zhì)干細(xì)胞治療的致病問題和倫理風(fēng)險，未來迫切需要更新技術(shù)的新治療策略來輔助間充質(zhì)干細(xì)胞治療。

利用基因編輯、結(jié)構(gòu)修飾、靶向調(diào)控等技術(shù)可以優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果。間充質(zhì)干細(xì)胞有可能被修飾以用于特定的歸巢或特定治療劑的遞送。當(dāng)靜脈注射時，間充質(zhì)干細(xì)胞被困在小血管中，特別是在肺部，并表現(xiàn)出分布到肝臟的轉(zhuǎn)變。盡管存在這種形式的清除，但浸潤的MSC已被證明定位于炎癥和腫瘤部位。可以通過誘導(dǎo)靶向分子（例如CD44）的表達（促進歸巢到骨髓）或通過轉(zhuǎn)染其他靶標(biāo)特異性蛋白來增強MSC歸巢到特定組織的能力。

無細(xì)胞方法可能具有優(yōu)勢并代表了未來研究的潛在途徑。一種方法涉及使用外泌體。間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體比細(xì)胞更容易跨越生物屏障，栓塞風(fēng)險較低，比細(xì)胞更容易作為載體，更容易處理和儲存，并且不會發(fā)展為惡性腫瘤。生物材料和肽與干細(xì)胞結(jié)合可以為干細(xì)胞治療提供比單獨細(xì)胞提供的更優(yōu)化的環(huán)境。生物材料可用于用所需基因轉(zhuǎn)染MSC，以提高治療效果或增強MSC遞送后的細(xì)胞追蹤。

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞很容易分離，并且在離體環(huán)境中可以很好地擴增。它們具有多分化和免疫調(diào)節(jié)功能，這使得它們對于促進受損組織的再生以及治療自身免疫和炎癥性疾病具有重要價值。間充質(zhì)干細(xì)胞還具有免疫特權(quán)和低發(fā)病率，允許其同種異體使用且副作用很少。此外，它們能夠定位炎癥部位，使其適合用于藥物輸送。

因此，間充質(zhì)干細(xì)胞治療已成為一種臨床應(yīng)用的新方法，需要進一步研究從循證醫(yī)學(xué)的角度確定間充質(zhì)干細(xì)胞治療的有效性。

參考資料：https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.03.050

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