隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和皮膚問題的日益普遍，皮膚醫(yī)學(xué)美容越來越受到重視。傷口愈合不良、衰老和色素沉著等皮膚疾病不僅影響外觀，還會給患者帶來身體和心理問題，甚至給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

然而，由于其發(fā)病的復(fù)雜性，目前的治療方案無法產(chǎn)生最佳效果，迫切需要新的有效治療方法。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 及其分泌組學(xué)治療是一種新的再生醫(yī)學(xué)療法，可促進(jìn)和調(diào)節(jié)內(nèi)源性干細(xì)胞群和/或補(bǔ)充細(xì)胞庫以實(shí)現(xiàn)組織穩(wěn)態(tài)和再生。它在多項(xiàng)與皮膚相關(guān)的體內(nèi)和體外研究中表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢，有助于改善皮膚狀況并促進(jìn)皮膚美觀。

近日，發(fā)表在“Stem Cell Research&Therapy”期刊雜志上一篇名為“Insights into the role of mesenchymal stem cells in cutaneous medical aesthetics: from basics to clinics（深入了解間充質(zhì)干細(xì)胞在皮膚醫(yī)學(xué)美容中的作用：從基礎(chǔ)到臨床）的文獻(xiàn)綜述，該綜述表明了間充質(zhì)干細(xì)胞療法通過旁分泌作用、免疫調(diào)節(jié)、炎癥管理和組織分化，在促進(jìn)皮膚修復(fù)和再生方面表現(xiàn)出了巨大的潛力。

皮膚的作用丨皮膚的內(nèi)部衰老丨皮膚的外部衰老丨

皮膚是人體最大的器官，除了具有美學(xué)價(jià)值外，還具有許多重要的生理和生物學(xué)功能，如保護(hù)身體免受有害物質(zhì)的侵害、幫助感知各種感覺以及調(diào)節(jié)體溫。皮膚問題不僅降低患者的生活質(zhì)量和造成心理壓力，還會給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。許多皮膚病與成人抑郁癥有關(guān)。人類皮膚傷口會造成顯著的流行病學(xué)和經(jīng)濟(jì)成本。

隨著人口老齡化和影響傷口愈合的已知合并癥發(fā)病率的增加，其影響將持續(xù)增加。色素減退會引起美觀和心理問題，降低患者的生活質(zhì)量。疤痕是傷口愈合后的常見現(xiàn)象，嚴(yán)重影響傷口外觀并帶來美觀、功能和/或心理問題。尤其是面部疤痕更容易導(dǎo)致功能缺陷和心理負(fù)擔(dān)。預(yù)計(jì)到2027年疤痕治療市場規(guī)模將增長至約320億美元。

因此，隨著經(jīng)濟(jì)的增長，近年來皮膚美學(xué)越來越流行。

• 內(nèi)部衰老和眾多外部刺激物的刺激最終會影響皮膚結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致皺紋、脫發(fā)等美容問題以及屏障維持障礙等功能問題。皮膚的內(nèi)部衰老機(jī)制復(fù)雜，包括基因突變的積累、DNA損傷、細(xì)胞老化、炎癥和氧化應(yīng)激（OS）。
• 外部衰老是多種環(huán)境原因共同作用的結(jié)果，包括紫外線（UV）、PM2.5、二氧化氮、地面臭氧、香煙煙霧、食品添加劑和重金屬離子，最終導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞功能障礙。這對患者的生活產(chǎn)生了重大影響，導(dǎo)致各種生理和心理問題（圖1）。

基因組成、環(huán)境污染、飲食添加劑、太陽輻射、重金屬暴露和空氣中的顆粒物都可能導(dǎo)致皮膚細(xì)胞毒性、皮膚屏障退化和炎癥反應(yīng)激活

因此，越來越多的人開始尋求有效、安全的醫(yī)學(xué)美容治療方法來解決皮膚問題。改善皮膚狀況的方法有很多，例如通過皮膚護(hù)理、藥物、激光和手術(shù)。然而，這些方法各有缺點(diǎn)，無法在皮膚修復(fù)和再生方面產(chǎn)生預(yù)期的效果。

作為當(dāng)前的熱門研究課題，干細(xì)胞治療通過促進(jìn)和控制內(nèi)源性干細(xì)胞群和/或補(bǔ)充細(xì)胞庫以實(shí)現(xiàn)組織穩(wěn)定和再生，構(gòu)成了再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要分支，并取得了卓越的治療效果。最近的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)皮膚傷口愈合、色素沉著調(diào)節(jié)和抗衰老，作為皮膚醫(yī)學(xué)美容的治療選擇。

我們系統(tǒng)地在PubMed和Web of Science中搜索了1975年至2024年2月期間與間充質(zhì)干細(xì)胞、皮膚美容、傷口愈合、疤痕修復(fù)、皮膚年輕化和抗色素沉著相關(guān)的論文。

在這里，我們將描述間充質(zhì)干細(xì)胞及其分泌組學(xué)在皮膚醫(yī)學(xué)美容中的過程和用途的最新發(fā)現(xiàn)，例如傷口愈合、疤痕修復(fù)、皮膚年輕化和色素沉著修飾。更深入地了解它們各自的作用將闡明干細(xì)胞療法在皮膚醫(yī)學(xué)美容中的應(yīng)用，為未來提供新的策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞及其分泌組在皮膚醫(yī)學(xué)美容中的作用

間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞是多能干細(xì)胞，它們來自多種身體組織，包括骨髓、臍帶、肌肉、脂肪組織和牙齒。來自不同組織的MSCs具有不同的生物學(xué)特性，這可以通過分化能力和分泌因子的差異來證明（圖2）。

MSCs可來源于多種組織，如骨髓、肌肉組織、脂肪組織、牙齒和臍帶等。MSCs可通過自我更新、分化和分泌發(fā)揮作用

MSCs可用于治療軟組織填充和再生、毛發(fā)再生、減少疤痕和抗皮膚衰老。一些研究發(fā)現(xiàn)，MSCs能夠通過增加皮膚厚度、膠原蛋白形成和減少皺紋來改善皮膚健康。

• 從機(jī)制上講，MSCs可能存在于損傷部位并釋放傷口修復(fù)細(xì)胞因子，如血小板衍生的生長因子 (PDGF)、胰島素樣生長因子1 (IGF-1) 和白細(xì)胞介素8 (IL-8)，控制炎癥細(xì)胞并減少纖維化。此外，它還可以通過分泌生長因子、趨化因子、細(xì)胞因子和血管生成因子來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并刺激組織再生。

脂肪干細(xì)胞 (ADSC) 和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMMSC) 已被研究并用于限制疤痕形成、刺激膠原蛋白生成、改善膚色和抗衰老。

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌組

MSCs可以分泌或釋放大量生長和營養(yǎng)物質(zhì)到細(xì)胞外環(huán)境中，形成所謂的分泌物組。這包括可溶性部分和細(xì)胞外囊泡 (EV) 部分。EV在運(yùn)送不同遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)方面發(fā)揮著重要作用。

根據(jù)EVs的大小、內(nèi)容和來源，EVs分為外泌體（Exo）、微泡（MV）和凋亡囊泡。其中，外泌體得到了廣泛的研究，它是由多泡體（MVB）形成的微小顆粒（大小為40-120納米）。外泌體包括多種生理活性大分子，包括在細(xì)胞生物調(diào)節(jié)中重要的核酸（如miRNA、IncRNA、CircRNA和DNA）、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。四跨膜蛋白（CD9、CD63、CD8和CD86）、膜連接蛋白和熱休克蛋白（HSP60、HSP70和HSP90）在外泌體中含量豐富（圖3）。

外膜含有四酯蛋白（CD9、CD63、CD81和CD86）和跨膜蛋白。外膜含有熱休克蛋白（HSP60、HSP70和HSP90）、核酸、氨基酸和脂質(zhì)

外泌體通過將其內(nèi)容物直接注射到細(xì)胞中發(fā)揮作用，避免了需要專門的受體表達(dá)。因此，外泌體可以作為細(xì)胞間通訊載體，幫助克服生物界限。根據(jù)細(xì)胞的來源，外泌體擁有獨(dú)特的蛋白質(zhì)和核酸，它們通過細(xì)胞間通訊支持組織再生，并通過免疫調(diào)節(jié)功能、抗氧化應(yīng)激和其他機(jī)制參與控制細(xì)胞凋亡（圖4）。

分泌細(xì)胞受刺激，將早期內(nèi)體轉(zhuǎn)化為多泡體，多泡體通過與細(xì)胞膜融合分泌外泌體，外泌體再攜帶各種物質(zhì)進(jìn)入受體細(xì)胞

外泌體可以調(diào)節(jié)重要的生物學(xué)功能，如細(xì)胞分裂、遷移、分化和死亡。研究表明，內(nèi)源性外泌體可以在多種皮膚細(xì)胞中穿梭，它們介導(dǎo)的信息和細(xì)胞間接觸是維持細(xì)胞功能和組織穩(wěn)態(tài)所必需的。來自干細(xì)胞的外泌體有望成為再生醫(yī)學(xué)和美容醫(yī)學(xué)的一種有用治療方法，特別是在避免和減少疤痕、調(diào)節(jié)色素沉著和促進(jìn)毛發(fā)生長方面。

間充質(zhì)干細(xì)胞在皮膚醫(yī)學(xué)美容中的作用：從基礎(chǔ)到臨床

間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)傷口愈合

MSCs通過多種機(jī)制達(dá)到促進(jìn)傷口愈合的效果。首先，起作用的是MSCs的多向分化能力。MSCs可發(fā)育成多種細(xì)胞，例如ADSCs可發(fā)育成脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，以增強(qiáng)皮膚傷口愈合。

因此，在整個(gè)再生和修復(fù)階段，新循環(huán)系統(tǒng)的形成對整個(gè)愈合過程至關(guān)重要。受損的傷口血管重建會阻礙愈合并導(dǎo)致慢性傷口的發(fā)展。ADSC還可以分化為骨骼肌細(xì)胞，促進(jìn)組織愈合。

MSC的旁分泌功能也至關(guān)重要。MSC可以在受傷部位定植并表達(dá)高水平的傷口愈合細(xì)胞因子，如IGF-1、PDGF和IL-8，從而調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞并下調(diào)纖維化。特別是ADSC，可以產(chǎn)生健康傷口修復(fù)所需的幾乎所有生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、肝細(xì)胞生長因子 (HGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子 (bFGF) 和PDGF。它們還可以在缺氧環(huán)境下刺激慢性傷口中這些生長因子的排泄。MSC還能促進(jìn)新血液形成、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并抑制過度炎癥。

在傷口愈合的這個(gè)階段，MSC可增強(qiáng)血管生成并促進(jìn)功能性血管系統(tǒng)的生長。MSC可通過釋放促血管生成因子（如VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子1 (HIF-1)、上皮生長因子 (EGF) 和CXC基序趨化因子配體12 (CXCL12) ）以及分泌各種可改善血管穩(wěn)定性和保護(hù)性的分子來促進(jìn)成人新血管形成。ADSC可釋放血管生成細(xì)胞因子（如TGF-β、VEGF、HGF、bFGF、PDGF和血管生成素1 (Ang-1) ），這些因子可增加肉芽組織中的血管生成，增強(qiáng)局部血液循環(huán)，加速缺血部位的組織再生，并縮短愈合時(shí)間。

由于旁分泌功能是MSC的主要作用機(jī)制之一，人們對MSC的分泌組學(xué)進(jìn)行了深入研究。下面將詳細(xì)介紹。

• 例如，ADSC胞外囊泡通過增加衰老生物標(biāo)志物VEGF、VEGF受體2 (VEGFR2) 和衰老標(biāo)志蛋白30 (SMP30) 的磷酸化，同時(shí)抑制ROS和炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1 (IL-1)、TNF-α和白細(xì)胞介素-6 (IL-6) 的產(chǎn)生來促進(jìn)傷口愈合。
• Li等人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給糖尿病大鼠注射高表達(dá)NF-E2相關(guān)因子2 (Nrf2) 的ADSC外泌體時(shí)，其足部傷口潰瘍面積大大減少。其主要機(jī)制是ADSC-exos通過調(diào)節(jié)III型/I型膠原蛋白、TGF-β3/TGF-β1和MMP-3/金屬蛋白酶組織抑制劑1 (TIMP-1) 的比例并促進(jìn)HDF分化，改善ECM重塑并減少疤痕形成。

為了防止切口治療模型中的疤痕形成，ADSCs外泌體在恢復(fù)期早期增加I型和III型膠原蛋白的形成，同時(shí)抑制傷口愈合后期的膠原蛋白產(chǎn)生（圖5）。

在損傷皮膚中，MSCs促進(jìn)VEGF、bFGF、PDGF、IGF-1、HIF-1、EGF、CXCL12、Ang-1、HGF、TGF-β、IL-10、IL-4的分泌，抑制TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6的分泌和ROS的水平，導(dǎo)致HaCaTs和HDFs分化遷移增強(qiáng)、凋亡減少，從而促進(jìn)皮膚膠原合成、造血形成和ECM沉積，導(dǎo)致皮膚創(chuàng)面愈合的趨勢

間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)疤痕修復(fù)

大量研究證明，MSC既能促進(jìn)傷口愈合，又能減少疤痕形成。Fang等人發(fā)現(xiàn)，UMSC可減少小鼠皮膚缺損模型中的疤痕發(fā)展和肌成纖維細(xì)胞生成。

MSCs的旁分泌活性在這方面至關(guān)重要。MSCs產(chǎn)生多種抗纖維化介質(zhì)和生長因子，包括HGF、IL-10和腎上腺髓質(zhì)。遷移到損傷部位的MSCs會釋放HGF和前列腺素E2，它們會抑制肌成纖維細(xì)胞分化并避免上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。MSCs還可能影響ECM和成纖維細(xì)胞的形成，從而更好地形成疤痕。

這些數(shù)據(jù)表明，MSC-exos，尤其是ADSC-exos，可以調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞活性以及膠原蛋白的沉積或排列，從而促進(jìn)無瘢痕模式（圖6）。

MSCs具有刺激疤痕皮膚釋放HIF-1、VEGF、EGF、CXCL12、HGF和IL-10，同時(shí)抑制PTEN、SPRY1和Engraviled-1釋放的能力。MSCs分泌的外泌體含有miR-21、miR-23a、miR-125b和miR-145，可抑制TGF-β2/SMAD2通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化和遷移，抑制肌成纖維細(xì)胞分化和聚集。這可以減少纖維化，促進(jìn)ECM重塑、膠原沉積重塑和上皮再生

在納米材料的應(yīng)用方面，Zheng等發(fā)現(xiàn)富含MSCs的水凝膠有助于皮膚傷口愈合，并形成具有毛囊的無疤痕組織。當(dāng)與多功能多糖敷料支架結(jié)合使用時(shí)，ADSC-exos可通過增加細(xì)胞增殖、顆粒組織生長、膠原積累、上皮再生和重塑來加速恢復(fù)，同時(shí)減少疤痕組織發(fā)育和皮膚附著再生。

表1指出了使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療不同類型傷口的最新臨床研究。預(yù)計(jì)未來將開展更多MSCs移植臨床研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)皮膚年輕化的作用及可能機(jī)制

通過增加成纖維細(xì)胞生長和生物活性、降低炎癥和ROS、促進(jìn)膠原蛋白生成和降低MMP表達(dá)，MSC也在老化皮膚治療中表現(xiàn)出良好的效果。ADSC可以單獨(dú)使用或與基質(zhì)血管部分結(jié)合使用，以修復(fù)皮膚缺損，如面部疤痕、抗氧化劑、皺紋和黑色素合成，從而使皮膚美白。

根據(jù)Hu等人的研究，核受體相互作用蛋白1 (Nrip1) 在衰老中起著重要作用。用ADSC治療后，皮膚老化減緩，炎癥相關(guān)基因（IL-6、p65和IL-1α）、衰老相關(guān)基因（p21和p53）和生長因子相關(guān)基因（Igf1、mTOR）的表達(dá)降低（Nrip1敲低后）。ADSC與CO2激光表面修復(fù)和培養(yǎng)成纖維細(xì)胞等其他方法相結(jié)合時(shí)，表現(xiàn)出抗衰老和皮膚再生的特性。

Liang等人使用ADSC-exo處理發(fā)表的PCR數(shù)據(jù)表明I型膠原蛋白mRNA表達(dá)增強(qiáng)，MMP-1、MMP-3和III型膠原蛋白表達(dá)降低。同時(shí)，TGF-β1和TIMP-1表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致光損傷的真皮成纖維細(xì)胞修復(fù)(圖7)。

在老化皮膚中，MSCs刺激Rad50、HO-1、TGF-β和TIMP-1的釋放，降低ROS水平，抑制炎癥反應(yīng)，抑制MMP、IL-6、γ-H2AX、MAPKs、AP-1、NF-κB和TNF-α的表達(dá)，促進(jìn)HaCaTs和HDFs的分化和遷移，進(jìn)而刺激膠原蛋白和ECM的合成，從而導(dǎo)致皮膚年輕化

脂質(zhì)體、囊泡、固體脂質(zhì)納米顆粒和金屬納米顆粒是化妝品中最常用的納米載體?；钚猿煞滞ǔ０b在納米載體中以促進(jìn)皮膚吸收并達(dá)到更好的美容和治療效果。納米材料因其出色的封裝能力、封裝的生物活性成分更穩(wěn)定以及可控釋放而被用于防曬霜。

未來的研究可以考慮多種納米材料和MSCs的聯(lián)合療法，以實(shí)現(xiàn)更高的抗衰老效果。

表2列出了最近使用MSCs療法促進(jìn)皮膚恢復(fù)活力的臨床研究。預(yù)計(jì)未來將開展更多相關(guān)研究。

結(jié)論

皮膚醫(yī)學(xué)美容最近受到越來越多的關(guān)注，特別是在皮膚更新和無疤痕皮膚傷口愈合方面。間充質(zhì)干細(xì)胞療法通過旁分泌作用、免疫調(diào)節(jié)、炎癥管理和組織分化，在促進(jìn)皮膚修復(fù)和再生方面表現(xiàn)出了巨大的潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌影響是最重要的，它通過VEGF、bFGF和PDGF等細(xì)胞因子和外泌體等細(xì)胞外囊泡控制細(xì)胞間接觸，其中外泌體的研究最為廣泛。新提出的干細(xì)胞裂解物也顯示出良好的治療效果，有助于對抗皮膚光老化和改善皮膚狀況。

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞療法在皮膚科和美容醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著非常廣泛的應(yīng)用前景，未來需要更多的機(jī)制研究和大規(guī)模的臨床研究來制定間充質(zhì)干細(xì)胞療法的生產(chǎn)或應(yīng)用指南。為了提高間充質(zhì)干細(xì)胞的治愈能力，劑量、持續(xù)時(shí)間、頻率和治療方式都應(yīng)仔細(xì)考慮，而這些尚未標(biāo)準(zhǔn)化。

因此，在間充質(zhì)干細(xì)胞治療進(jìn)入臨床使用之前，應(yīng)該制定標(biāo)準(zhǔn)化的臨床指南，以確保安全性和有效性，以便間充質(zhì)干細(xì)胞在美容皮膚科中發(fā)揮最大作用，同時(shí)對人體無害。

參考資料：Li, J., Liu, Y., Zhang, R. et al. Insights into the role of mesenchymal stem cells in cutaneous medical aesthetics: from basics to clinics. Stem Cell Res Ther 15, 169 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03774-5

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