最近的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其免疫調(diào)節(jié)和再生特性以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中有限的副作用，對于患病或受傷肺部的細(xì)胞治療非常重要。臨床前研究表明，MSC還通過調(diào)節(jié)其活性、增殖和功能對免疫細(xì)胞產(chǎn)生顯著影響，而免疫細(xì)胞在多種肺部疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

近日，浙江大學(xué)聯(lián)合悉尼大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院、德克薩斯A&M大學(xué)在《Am J Stem Cells》期刊雜志發(fā)表了一篇“基于間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的肺部疾病療法；從研究到臨床”的文獻(xiàn)綜述。綜述討論了近期臨床和臨床前研究中關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞在治療一些常見且研究較為深入的肺部疾病方面的作用的關(guān)鍵研究成果。

成果表明干細(xì)胞技術(shù)不僅在治療肺部疾病方面展現(xiàn)了巨大的潛力，同時(shí)它也正在成為治療各種疑難性/難治性疾病的新方式。

介紹

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 是一種分布廣泛、具有自我更新能力的多能細(xì)胞群，常用于各種臨床試驗(yàn)（表格1) 因其再生能力而被用于細(xì)胞療法。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力源于其能夠分化成許多不同類型的細(xì)胞、在體外能夠快速增殖、免疫原性降低以及能夠分泌多種可用于組織修復(fù)和再生的生物元素。盡管MSC在體外共培養(yǎng)體系中的免疫原性較低，但它們?nèi)匀豢梢砸l(fā)免疫反應(yīng)。

此外，MSC可對氧濃度、pH值的變化和微環(huán)境中的其他變化作出反應(yīng)，產(chǎn)生多種營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)因子，這些因子在組織修復(fù)和再生中起重要作用。間充質(zhì)干細(xì)胞可以從多種來源分離并用于臨床前和臨床應(yīng)用。

多種組織、器官和液體（如骨髓、羊水、脂肪組織、胎盤、臍帶血、皮膚和肺）均可用于分離MSC。這些特性使MSC成為修復(fù)和再生病變肺部的主要細(xì)胞類型。培養(yǎng)的MSC可以抑制免疫反應(yīng)，并分化為II型肺泡上皮細(xì)胞（AT2）。此外，MSC既能介導(dǎo)組織再生，又能抑制炎癥，這是其用于治療多種主要呼吸系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)，例如特發(fā)性肺纖維化 (IPF)、哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD) 和急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 。

由于MSC具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，它在肺部疾病方面具有明顯的臨床意義。許多最近的臨床和研究表明，MSC是治療多種常見肺部疾病的有前途的方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療肺部疾病中進(jìn)展：從研究到臨床

因此，本文的目的是回顧和討論最近臨床和臨床前研究中關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞在治療常見肺部疾病方面的作用的關(guān)鍵研究成果。

• 我們在本文中擴(kuò)展了討論范圍，包括基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療已深入研究的肺部疾病的潛在機(jī)制。
• 此外，我們回顧了間充質(zhì)干細(xì)胞在減輕肺損傷/炎癥和促進(jìn)損傷后肺泡細(xì)胞再生方面的近期應(yīng)用。
• 我們還描述了基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法在治療肺炎、ARDS、COPD、哮喘和纖維化等主要肺部疾病中的作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺部疾病的機(jī)制

01、間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的旁分泌和免疫調(diào)節(jié)作用，通過旁分泌作用分泌多種蛋白、小肽、核酸等來介導(dǎo)對炎癥反應(yīng)的抑制作用。

在治療感染性肺部疾病的過程中，通過免疫調(diào)節(jié)作用，間充質(zhì)干細(xì)胞可發(fā)揮抗炎、抗凋亡以及抗微生物作用，能有效的保護(hù)肺內(nèi)皮和肺泡上皮細(xì)胞，增強(qiáng)肺泡液清除，抑制肺纖維化。

自新冠疫情暴發(fā)以來，國內(nèi)國外發(fā)表的多項(xiàng)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療新型冠狀病毒肺炎的臨床研究也都證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，能抑制重癥患者體內(nèi)由冠狀病毒引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，改善患者肺部纖維化，促進(jìn)肺組織損傷修復(fù)，顯著降低新冠肺炎的死亡率，利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療新型冠狀肺炎重癥患者效果顯著。

多項(xiàng)臨床研究均顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞治療在抑制炎癥風(fēng)暴，改善和修復(fù)肺部損傷情況有明顯的積極作用，同時(shí)安全性和有效性都得到了初步驗(yàn)證。

02、間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過分泌受體拮抗因子IL-1來改善肺部纖維化，并且間充質(zhì)干細(xì)胞還可以分泌大量促血管生成因子和抗細(xì)胞凋亡因子包括bFGF、VEGF、PlGF、MCP-1等，表明間充質(zhì)干細(xì)胞可以幫助毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)的重生成和抵抗內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。

目前特發(fā)性肺纖維化的治療效果并不是很理想，診斷后患者的平均生存周期只有3-5年。而間充質(zhì)干細(xì)胞的治療則為這些飽受疾病折磨的患者帶來了新的希望。

針對特發(fā)性肺纖維的特征，即間質(zhì)炎癥和上皮細(xì)胞損傷，間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出抑制連續(xù)的損傷和改善肺部功能的效果，到目前為止，來自臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)給人極大的鼓舞和希望，并且臨床試驗(yàn)中未報(bào)告嚴(yán)重不良事件，再次表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療特發(fā)性肺纖維化的安全性和可行性。

03、干細(xì)胞，是人體自然的“治愈細(xì)胞”，它們能減少人體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。而炎癥是造成很多疾病的根源，所以，通過利用自己的細(xì)胞減少炎癥非?？尚?，且安全無副作用。

干細(xì)胞通過靜脈輸注等方式補(bǔ)充進(jìn)患者身體后，會在體內(nèi)循環(huán)到心臟，然后從心臟再到肺部。

這些進(jìn)入到肺部的干細(xì)胞就會自主趨向炎癥反應(yīng)高發(fā)的地方，發(fā)揮修復(fù)和控制炎癥的功效。干細(xì)胞可以釋放各種因子，來抵抗和抑制炎癥反應(yīng)，并能再生新的細(xì)胞、組織，來有效修復(fù)肺部損傷，恢復(fù)肺部功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面的治療潛力

由于肺泡上皮屏障和肺泡 II 型 (AT2) 的破壞是肺部疾病患者的主要特征，因此 MSCs 在治療呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用是一個(gè)熱門且有趣的研究課題。本綜述的以下部分將描述基于 MSCs 的治療幾種主要肺部疾病的潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療哮喘的臨床應(yīng)用

哮喘是一種主要的慢性炎癥性肺部疾病，其特征是氣道慢性炎癥、支氣管黏膜腫脹和黏液分泌增加。為了應(yīng)對氣道炎癥，活性肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞會分泌多種趨化因子和炎癥細(xì)胞因子，包括IL-6、IL-1β、TNF-α和IL-4，以促進(jìn)多種細(xì)胞類型在肺中的積聚，例如循環(huán)嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD4+ Th2細(xì)胞。

活性中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞可釋放多種基質(zhì)降解酶和細(xì)胞因子，通過促進(jìn)支氣管收縮、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和上皮層降解來誘導(dǎo)支氣管高反應(yīng)性和氣道重塑。此外，CD4+Th2細(xì)胞可以IL-5依賴的方式增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的活化，并以IL-3依賴的方式促進(jìn)氣道的高反應(yīng)性以及杯狀細(xì)胞的化生（圖1）。

A. MSCs治療哮喘可以增加TGF-beta和IL-10，但減少細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13。

B. 使用MSCs治療ARDS可導(dǎo)致IL-4、IL-5和IL-10增加，但減少TNF-alpha、IL-1和IL-6。

C. MSCs治療IPF可減少膠原蛋白、活化成纖維細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子的沉積。

D. 使用MSCs治療COPD可減少TNF-alpha、IL-8和炎癥反應(yīng)，并減輕肺氣腫。

多項(xiàng)臨床研究已測試了MSC療法對哮喘患者的安全性和有效性。

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)NCT03137199測試了同種異體BM-MSC治療哮喘的安全性。該試驗(yàn)涉及向兩組接受不同劑量的哮喘患者（共6名患者）靜脈注射BM-MSC。每4周評估和測試一次肺容量和功能、外周嗜酸性粒細(xì)胞增多和呼吸困難以及生活質(zhì)量。

1期臨床試驗(yàn)NCT03137199于2020年終止。有趣的是，NCT02192736臨床研究也在20名哮喘成人患者中測試了同種異體hUC-MSC衍生營養(yǎng)因子 (MTF) 等MSC衍生因子的安全性和有效性。1期臨床試驗(yàn)NCT02192736也于2020年完成。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的肺炎和急性呼吸窘迫綜合征緩解

ARDS（急性呼吸窘迫綜合征）是一種嚴(yán)重的肺部損傷，由于肺泡上皮屏障被破壞，液體積聚在肺內(nèi)。ARDS的進(jìn)展通常與其他生理變化有關(guān)，例如炎癥細(xì)胞浸潤和間質(zhì)水腫，并可導(dǎo)致急性呼吸衰竭。這種呼吸衰竭的特征是基質(zhì)沉積增強(qiáng)以及II型肺泡細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞增殖增加。

如果不進(jìn)行藥物治療，ADRS可能危及生命，死亡率很高（34-44%）。值得注意的是，自2019年以來，SARS-CoV-2病毒感染一直是ADRS的主要原因。這種感染可破壞肺泡上皮細(xì)胞并誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的分泌。

在一些臨床前研究中，MSC和MSC衍生的分泌蛋白組均已用于治療ARDS。由于革蘭氏陰性菌感染通常會導(dǎo)致ARDS發(fā)展，MSC可用于以旁分泌方式改善由LPS誘發(fā)的ARDS小鼠模型中肺泡的炎癥，而無需直接細(xì)胞接觸。

• 從機(jī)制上講，MSC可以通過IL-10依賴的方式介導(dǎo)炎性TNF-α表達(dá)水平的降低和中性粒細(xì)胞流入肺組織。此外，在ARDS損傷的肺中，MSCs可以通過分泌某些類型的生長因子和其他分子，如角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子 (KGF)、HGF、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、血管生成素-1、白細(xì)胞介素 1 (IL-1) 受體拮抗劑 (IL-1RN)、前列腺素 E2 (PGE2)，以及清除氧化物和自由基，促進(jìn)AT2細(xì)胞再生和肺泡上皮屏障的修復(fù)（圖1）。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性呼吸窘迫綜合征的效力取決于某些免疫調(diào)節(jié)因素，這些因素可以降低MSCs向AT2樣細(xì)胞的分化。例如，研究表明，microRNA-615-3p和microRNA-155-5p可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而過表達(dá)的microRNA-615-3p或microRNA-155-5p能夠通過Wnt/β-catenin通路減弱MSCs向AT2細(xì)胞的分化。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到評估（表格1) 通過測量ARDS的生物標(biāo)志物（例如 IL-6、IL-8和SP-D）來治療ARDS。

其中一項(xiàng)臨床試驗(yàn)由Fizsimmons等人進(jìn)行，表明單獨(dú)靜脈輸注同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC) 可使9名ARDS患者耐受，且未出現(xiàn)劑量限制性毒性或臨床不穩(wěn)定性，并顯著減少肺損傷。

臨床研究表明，輸注最多300萬個(gè)細(xì)胞/千克MSC不會升高促炎性細(xì)胞因子水平，同時(shí)會暫時(shí)抑制促炎性細(xì)胞因子，這表明與先天免疫相關(guān)的機(jī)制。I期和II期臨床研究也評估了間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療中度至重度ARDS的安全性和有效性。

基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 的方法

與其他器官相比，肺臟的再生能力有限，這是眾所周知的特征之一。目前的藥物對肺纖維化無效。因此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的幾種治療藥物（如尼達(dá)尼布和吡非尼酮）只能減緩特發(fā)性肺纖維化患者肺功能的衰退。

IPF的發(fā)病機(jī)制與肺上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)。多項(xiàng)研究表明，肺泡上皮異常損傷可激活肺泡上皮細(xì)胞 (AEC) 分泌凝血、促纖維化和炎性細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子激活成纖維細(xì)胞增殖并分化為肌成纖維細(xì)胞，從而分泌形成細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 的蛋白質(zhì)。成纖維細(xì)胞增生、反復(fù)性肺損傷、AT2細(xì)胞凋亡增加、細(xì)胞外基質(zhì)沉積增強(qiáng)以及上皮-間質(zhì)細(xì)胞相互作用異常均已被多項(xiàng)臨床研究確認(rèn)為IPF病理改變。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化可破壞肺結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致纖維化進(jìn)展和肺功能衰竭。然而，引發(fā)IPF的因素仍然未知，目前正在研究中，包括可引起AT2細(xì)胞功能障礙、從而導(dǎo)致纖維化的環(huán)境和遺傳因素。

MSCs被廣泛認(rèn)為是特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 的潛在治療方法，因?yàn)樗鼈兛梢源龠M(jìn)AT2細(xì)胞的生成，減少降解酶的分泌，并抑制肺部浸潤的免疫細(xì)胞產(chǎn)生促纖維化因子。有趣的是，MSCs的給藥可以通過抑制膠原積累、炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和成纖維細(xì)胞增殖來預(yù)防放射引起的肺纖維化。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺纖維化的臨床試驗(yàn)

MSCs用于各種臨床試驗(yàn)（表格1) 因其在治療肺纖維化方面的安全性和有效性而受到高度重視。

例如，一項(xiàng)著名的臨床試驗(yàn) ( NCT01385644 ) 在其I期研究中重點(diǎn)研究了來自胎盤的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (PL-MSC) 在治療特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 中的治療和治愈潛力。在這項(xiàng)研究中，8名患者每公斤體重靜脈注射100萬或200萬個(gè)PL-MSC。參與研究的患者對兩種劑量（100萬或200萬個(gè)PL-MSC）的耐受性良好。

另一方面，PL-MSC注射對這些患者的IPF沒有影響。在另一項(xiàng)I期臨床研究 (NCT02013700) 中，9名IPF患者靜脈注射了2000萬、1億或2億個(gè)同種異體MSC，并觀察了近14個(gè)月。不幸的是，本研究中接受治療的患者中有2人死于IPF，另外5人報(bào)告了各種副作用。相比之下，支氣管內(nèi)注射來自脂肪組織的同種異體AT-MSC是一種安全的治療方法，可以改善IPF患者的健康和生活參數(shù)，并且在接受MSCs治療的兩年內(nèi)沒有引起這些患者嚴(yán)重的副作用。

2021年，一項(xiàng)針對輕度至中度IPF患者的I期多中心臨床試驗(yàn) ( NCT01919827 ) 評估了通過支氣管內(nèi)注入自體BM-MSC的可行性、有效性和安全性。該臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，盡管通過支氣管內(nèi)注入的BM-MSC細(xì)胞不能立即在IPF患者中引起顯著的不利影響，但相當(dāng)多的患者在功能和臨床方面均經(jīng)歷了改善。

基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病

COPD（一種慢性阻塞性肺?。┦且环N慢性炎癥性疾病，可導(dǎo)致肺部氣流阻塞。COPD的定義是肺實(shí)質(zhì)惡化導(dǎo)致肺氣腫，終末支氣管惡化導(dǎo)致肺部阻塞性支氣管炎，以及由于有害氣體或顆粒物導(dǎo)致氣流受限。導(dǎo)致 COPD發(fā)展的其他變化包括氧化應(yīng)激的幾種改變、浸潤肺部的免疫細(xì)胞以及活性蛋白酶與其抑制劑之間的平衡。吸煙史、氣道高反應(yīng)性和父母哮喘史都是COPD發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。體外研究表明，吸煙也會影響吸煙者COPD的免疫調(diào)節(jié)能力。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺病的作用機(jī)制

由于MSC具有抑制有害免疫反應(yīng)、維持氧化穩(wěn)態(tài)和控制降解基質(zhì)的酶活性的獨(dú)特能力，因此在多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)和臨床研究中已顯示出治療COPD的潛力。在通過彈性蛋白酶滴注或香煙煙霧暴露誘發(fā)的COPD動(dòng)物模型中，輸注脂肪組織-MSC和BM-MSC顯示出對COPD治療安全且有希望的結(jié)果?；贛SC的治療還可以減少支氣管周圍、肺泡隔和血管周圍間質(zhì)中的炎癥細(xì)胞數(shù)量。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床試驗(yàn)

對62名COPD患者進(jìn)行同種異體人類間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以抑制炎癥，因?yàn)檫@些患者的血清C反應(yīng)蛋白水平降低 。然而，與未接受治療的COPD患者相比，這些治療并沒有顯著改變肺功能或生活質(zhì)量指標(biāo)。

值得注意的是，另一項(xiàng)臨床研究 (ISRCTN70443938) 表明，系統(tǒng)性給予hUC-MSC可以改善COPD患者的生活質(zhì)量。

此外，Hoang等人最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究為COPD患者建立了同種異體hUC-MSCs（I/II 期）匹配病例對照試驗(yàn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療肺病中的應(yīng)用最新進(jìn)展

近三年來，間充質(zhì)干細(xì)胞在肺部疾病和研究中的應(yīng)用進(jìn)展迅速。此外，外泌體和細(xì)胞外囊泡在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用也受到了越來越多的關(guān)注。例如，來自MSC的外泌體miR-7704被用于調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)性急性肺損傷。這一發(fā)現(xiàn)有助于更好地了解外泌體miRNA在肺部炎癥性疾病中的治療潛力。

值得注意的是，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法有望通過膽堿能抗炎途徑緩解衰老和急性呼吸窘迫綜合征。此外，MSC衍生的細(xì)胞外囊泡可以重新編程ARDS疾病模型中的巨噬細(xì)胞，并在調(diào)節(jié)COVID-19誘發(fā)的缺血事件后的炎癥反應(yīng)、治療急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征以及治療COVID-19疾病方面具有潛在益處。

最近的臨床試驗(yàn)（表格1) 評估了脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療嚴(yán)重細(xì)菌性肺炎的有效性和安全性。 他們發(fā)現(xiàn)這些干細(xì)胞在這種嚴(yán)重肺炎中耐受性良好。 同樣，MSCs在其他呼吸系統(tǒng)疾病患者（如COPD、ARDS和COVID-19患者）中的治療選擇也有充分的報(bào)道。

有趣的是，最近的一項(xiàng)I期研究評估了同種異體MSC輸注在囊性纖維化患者中的耐受性和安全性，發(fā)現(xiàn)同種異體MSC靜脈輸注耐受性良好且安全。此外，華通氏膠衍生的MSCs是肺纖維化患者的潛在療法。值得注意的是，用MSC或MSC衍生的細(xì)胞外囊泡治療新生兒可改善肺結(jié)構(gòu)、減少肺部炎癥、減輕肺纖維化、提高存活率，并治療支氣管肺發(fā)育不良。

最終結(jié)論和未來方向

MSCs具有免疫調(diào)節(jié)和再生特性，并且在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中副作用有限，因此是疾病和/或受損肺部的細(xì)胞療法所必需的。免疫細(xì)胞在多種肺部疾病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。MSCs通過調(diào)節(jié)這些免疫細(xì)胞的活性、增殖和功能對其產(chǎn)生顯著影響。MSCs可以抑制肺部浸潤的免疫細(xì)胞和有害的免疫反應(yīng)。

總之，基于干細(xì)胞的肺部疾病治療方法正在持續(xù)進(jìn)步，而且發(fā)展速度很快，包括特發(fā)性肺纖維化、哮喘、慢性阻塞性肺病和其他疾病。事實(shí)上，臨床前研究積累的數(shù)據(jù)和結(jié)果表明 MSC 在這些疾病中具有治療潛力。一些早期臨床試驗(yàn)表明MSC給藥是安全的，這些試驗(yàn)中幾乎沒有報(bào)告不良反應(yīng)。

這項(xiàng)研究將對MSC應(yīng)用產(chǎn)生重大影響，因?yàn)槠駷橹梗藗儗σ浦睲SC的命運(yùn)知之甚少，而且很少有臨床試驗(yàn)顯示患者的臨床改善時(shí)間超過12個(gè)月。還需要對移植MSC在較長時(shí)間后的生物分布進(jìn)行更多研究，以進(jìn)一步解釋MSC的長期臨床影響。

參考資料：Yuan D, Bao Y, El-Hashash A. Mesenchymal stromal cell-based therapy in lung diseases; from research to clinic. Am J Stem Cells. 2024 Apr 25;13(2):37-58. doi: 10.62347/JAWM2040. PMID: 38765802; PMCID: PMC11101986.

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