近日，期刊雜志《Case Reports in Neurological Medicine》發(fā)表了一篇為“一名患有嚴重阿爾茨海默病患者通過靜脈間充質(zhì)干細胞移植得到改善”文章。

在這篇文章中，我們報告了一位晚期阿爾茨海默病患者，其癥狀通過靜脈注射體外擴增的骨髓間充質(zhì)干細胞 (MSC) 得到改善。該病例是一名61歲的女性，患有嚴重的阿爾茨海默病，已被送往特殊療養(yǎng)院。她既不能獨立行走也不能坐起。當別人和她說話時，她也不會微笑或正常凝視。觀察到僵硬，包括頸部運動。她正在接受吞咽困難飲食。

研究人員培養(yǎng)了她的骨髓間充質(zhì)干細胞，并靜脈注射了1.5×108個細胞。治療后，她的笑容喪失、眼球運動障礙和頸部活動受限等癥狀均得到改善。這是首例顯示間充質(zhì)干細胞對阿爾茨海默病終末癥狀有治療作用的病例報告。

簡介

目前，全球有超過5500萬人患有癡呆癥。癡呆癥的費用估計為1.3萬億美元，其中約一半的費用來自家庭成員的護理。癡呆癥有多種類型，但阿爾茨海默病 (AD) 占其中的60%至70%。

AD是一種進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要影響認知功能，包括記憶、思維和行為。AD的終末期以嚴重的認知和功能衰退為特征。此階段的患者在日?；顒又行枰罅繀f(xié)助，因此大多被送往專門的養(yǎng)老院。此階段治療的主要目標是通過優(yōu)化他們的幸福感、保持大腦健康以及恢復(fù)與家人、朋友和其他照顧者的溝通來改善他們的生活質(zhì)量。然而，此類療法尚未完全可用。

干細胞療法因治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病而備受關(guān)注，包括中風(fēng)、脊髓損傷、帕金森病、癲癇和阿爾茨海默癥。通常，干細胞治療阿爾茨海默癥的干細胞主要有四種類型：

（1）神經(jīng)干細胞；

（2）間充質(zhì)干細胞；

（3）胚胎干細胞；

（4）誘導(dǎo)性多能干細胞。

在這些干細胞類型中，MSC易于獲取，因此作為阿爾茨海默癥的潛在治療方法研究最為廣泛。

MSC是層級化的出生后干細胞，能夠自我更新并保留不同的分化潛。MSC來源于中胚層，但研究表明，MSC可以水平分化為非中胚層來源的細胞，如神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元，這些細胞可被視為替代神經(jīng)退行性疾病中丟失的細胞的理想來源。

在本病例報告中，作者觀察了一位嚴重AD患者，其終末癥狀通過靜脈注射骨髓來源的MSCs得到改善。
干細胞治療阿爾茨海默病的病例陳述

病例為一名61歲女性，患有嚴重阿爾茨海默病，入住特別護理院。她有糖尿病史。她最初在幾年前出現(xiàn)短期記憶障礙，然后在另一家醫(yī)院做出診斷，該醫(yī)院通過MRI觀察到嚴重的全腦萎縮，包括海馬和其他邊緣區(qū)域。

也就是說，她的診斷是通過傳統(tǒng)方法進行的，而沒有使用最近的ATN框架。她既不能獨立行走，也不能坐起。與她交談時，她也無法正常微笑或凝視。觀察到包括頸部運動在內(nèi)的僵硬。她正在接受吞咽困難飲食。CDR（記憶、定向力、判斷、社區(qū)事務(wù)、家庭和愛好以及個人護理）評分的各項目均顯示嚴重損害（即，0至3分中的3分）。由于病情太嚴重，無法進行簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）測試?；颊邲]有服用任何藥物，如膽堿酯酶抑制劑、美金剛或抗抑郁藥。

患者的兒子一直在尋找可以治愈嚴重認知和行為障礙的有效治療方法，并發(fā)現(xiàn)干細胞療法可以改善某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀。因此，他尋找可以為母親進行干細胞療法的醫(yī)療機構(gòu)，他們來到了我們的診所。在充分解釋治療的可能優(yōu)勢和風(fēng)險后，我們從患者那里獲得了書面知情同意書。

治療期間或治療后直至患者離開診所均未發(fā)現(xiàn)任何不良事件。治療后，患者的情緒好轉(zhuǎn)，與人交談時常面帶微笑，目光由原來的左上方看向前方，變?yōu)橹币暻胺?，頸部活動范圍也增大，用藥一個月后，患者頸部變直，進食更輕松，進食量也增加。

討論

在本病例報告中，我們觀察到一名阿爾茨海默病患者，通過靜脈注射MSCs，其終末癥狀得到了改善。據(jù)我們所知，這是第一項報告間充質(zhì)干細胞對阿爾茨海默病疾病終末期對應(yīng)癥狀的治療效果的研究。

盡管之前有許多研究將干細胞移植到顱內(nèi)（直接進入大腦），但這種技術(shù)通常具有侵入性。因此，本研究結(jié)果首次在臨床層面支持了血管內(nèi)注射MCS對AD的治療效果。這一點非常重要，因為這種注射方式可以大大減少臨床工作量和患者負擔。

雖然我們觀察到MSCs改善了幾種終末癥狀，但確切的機制尚不清楚。

先前的動物研究表明，MSCs對阿爾茨海默病相關(guān)認知障礙的治療效果包括減少Aβ積聚、tau積聚和神經(jīng)炎癥，同時增加神經(jīng)發(fā)生。關(guān)于對淀粉樣蛋白和tau積聚的潛在影響，目前尚不清楚我們的治療是否具有此類效果，因為患者的癥狀在治療后相對較短的時間內(nèi)得到改善。最近的抗Aβ抗體臨床試驗報告稱，臨床癥狀惡化速度減慢，但癥狀本身并未改善，而抗tau治療是否也能改善臨床癥狀尚不清楚。

值得注意的是，對于中風(fēng)、創(chuàng)傷和癲癇等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，MSC已被證明可通過減輕神經(jīng)炎癥和誘導(dǎo)血管生成發(fā)揮治療作用。神經(jīng)炎癥以及血管功能障礙或血腦屏障 (BBB) 破壞被認為是AD的發(fā)病機制之一。

另外，動物研究表明，間充質(zhì)干細胞可通過其抗炎和神經(jīng)營養(yǎng)特性治療抑郁癥狀。如果抑郁情緒與該患者失去笑容有一定關(guān)系，那么MSC的這種抗抑郁作用可能與笑容的恢復(fù)有關(guān)。另一方面，許多動物研究表明， MSC可以直接或間接地增加神經(jīng)發(fā)生，并挽救神經(jīng)功能障礙，包括AD模型中的功能障礙。

此外，隨著AD階段的進展，患者因無法獨立行走和無需任何幫助坐起而臥床不起，并且不再觀察到微笑，而微笑長期以來一直被功能評估分期工具 (FAST) 用于對疾病終末階段進行分類。

根據(jù)FAST量表，癡呆癥分為7個階段。此外，在最后的7期，即嚴重癡呆期，又有6個子階段，稱為7a、7b、7c等?！靶凶吣芰适А?、“坐起能力喪失”和“微笑能力喪失”分別被歸類為7c、7d和7e，隨后是最后一個子階段7f“抬頭能力喪失”。在治療之前，患者的狀況確實符合FAST 7e之前的所有標準。此外，由于頸部運動受到限制，患者相對接近FAST 7f。治療后，患者恢復(fù)了微笑的能力，表明她的FAST分期恢復(fù)到7d。值得注意的是，根據(jù)FAST標準，7e亞期的預(yù)期持續(xù)時間為18個月。

因此，通過目前的間充質(zhì)干細胞治療，可以估計該患者的病情進展至少延遲了18個月。雖然對疾病持續(xù)時間的估計可能因患者而異，但這些具體的數(shù)字將為了解MSCs在疾病終末期的實際治療效果提供重要參考。盡管如此，恢復(fù)微笑和正常凝視將促進與護理人員的溝通，這對于減輕他們的負擔和精神壓力非常重要。此外，通過改善頸部運動增加食物攝入量將維持終末期的生活質(zhì)量，并減緩病情進展。

因此，本研究觀察到的康復(fù)對于對抗這種毀滅性疾病具有巨大的潛力，為終末期患者帶來明顯的好處。

本研究存在一些局限性。

• 首先，本研究沒有對間充質(zhì)干細胞治療前后的認知評分（如MMSE）進行評估。由于認知障礙的 “底線 “或 “上限 “效應(yīng)，在疾病末期很難測量此類認知評分，但對患者進行更詳細的評估將有助于進一步了解間充質(zhì)干細胞的治療效果。 

• 其次，如病例介紹部分所述，該患者并非根據(jù)ATN框架進行診斷。事實上，我們還注意到她的糖尿病狀況在接受間充質(zhì)干細胞治療后也得到了改善，這表明該患者的病因有待進一步明確。 
• 第三，該患者沒有服用任何治療AD的一般藥物，如膽堿酯酶抑制劑或美金剛。

因此，尚不清楚間充質(zhì)干細胞是否具有附加治療效果。這一點對于考慮在現(xiàn)有藥物之外應(yīng)用間充質(zhì)干細胞非常重要。

結(jié)論

在這份病例報告中，我們觀察到一名重癥阿爾茨海默病患者通過靜脈注射間充質(zhì)干細胞，其晚期癥狀得到了改善。 

據(jù)我們所知，這是首次報道間充質(zhì)干細胞對重癥期癥狀的治療效果。此外，這項研究的優(yōu)勢在于我們通過靜脈注射這些細胞，這可以減少臨床工作和患者負擔。另一方面，間充質(zhì)干細胞如何對這種嚴重的AD患者產(chǎn)生治療效果還有待明確。

測量與AD相關(guān)的生物標志物將有助于研究這種機制，從而進一步將靜脈間充質(zhì)干細胞治療應(yīng)用于其他各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。

參考資料：Honda Pazili, Takahiro, A Severe Alzheimer’s Disease Patient Improved by Intravenous Mesenchymal Stem Cell Transplant, Case Reports in Neurological Medicine, 2024, 8353492, 5 pages, 2024. https://doi.org/10.1155/2024/8353492

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