尋找各種疾病的新替代治療方法的需求促使科學(xué)家和醫(yī)生將注意力集中在再生醫(yī)學(xué)和廣為人知的細(xì)胞療法上。目前，干細(xì)胞正在被研究用于治療許多無法治愈的疾病。

如今，現(xiàn)代治療策略愿意使用來自不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。研究人員越來越意識(shí)到MSC的性質(zhì)及其新的用途。由于其特性，尤其是其自我再生、分化成多個(gè)細(xì)胞譜系和參與免疫調(diào)節(jié)的能力，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為開發(fā)現(xiàn)代和有效的未來治療策略的有前途的工具。

間充質(zhì)干細(xì)胞的巨大潛力和可用性使其在許多無法治愈的疾病的治療中具有各種臨床應(yīng)用。除了它們的許多優(yōu)點(diǎn)和好處之外，關(guān)于MSC的使用仍然存在疑問。

間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制是什么？它們?nèi)绾蔚竭_(dá)目的地？間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床使用是否安全？這些是當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞被視為治療工具時(shí)出現(xiàn)的主要問題。

間充質(zhì)干細(xì)胞的多樣性、其不同的臨床應(yīng)用以及其許多尚未徹底研究的特性是有關(guān)這些細(xì)胞的討論和爭(zhēng)議的根源。

本文，我們回顧了目前關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮的治療潛力、臨床效果和臨床應(yīng)用安全性方面的知識(shí)。

間充質(zhì)干細(xì)胞——細(xì)胞治療的主角

間充質(zhì)干細(xì)胞可以從多種來源分離（圖1），易于體外培養(yǎng)，能夠分化成幾種不同的細(xì)胞類型，并且具有特殊的免疫學(xué)特性，這些特性使間充質(zhì)干細(xì)胞成為細(xì)胞治療和組織再生的有前途的工具。

最著名和最常用的間充質(zhì)干細(xì)胞來源是骨髓 (BM) 。BM是首次發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞的組織。另一個(gè)容易獲取的間充質(zhì)干細(xì)胞來源是脂肪組織。從這些來源獲取MSCs需要侵入性程序。

目前，已經(jīng)提出了新的間充質(zhì)干細(xì)胞來源。間充質(zhì)干細(xì)胞存在于牙髓、牙周韌帶、肌腱、皮膚、肌肉和其他組織中 (圖1)。

然而，分離效率存在差異，這與供體組織的可用性、狀況和年齡有關(guān)。一個(gè)非常重要的問題是供體細(xì)胞的年齡。從年輕供體獲得的細(xì)胞不易受到氧化損傷和變化的影響，在培養(yǎng)中衰老速度明顯較慢，增殖率也較高。

目前，許多研究集中于間充質(zhì)干細(xì)胞在細(xì)胞治療中的應(yīng)用。MSCs被用作治療關(guān)節(jié)退行性病變和重建骨骼和軟骨的工具，并用于整形外科、美容醫(yī)學(xué)、心血管疾病、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、細(xì)胞移植以及修復(fù)受損的肌肉骨骼組織。由于這些細(xì)胞的特殊性質(zhì)，例如其快速增殖、高分化能力以及遷移到損傷部位的能力，新的臨床應(yīng)用正在接受測(cè)試。

BM-MSC是臨床環(huán)境中使用最頻繁的。BM-MSC也是第一個(gè)被美國(guó)食品藥品管理局注冊(cè)為抗移植物抗宿主病的藥物，名為“Prochymal”。

最近，“Alofisel”已由歐洲藥品管理局注冊(cè)，用于治療復(fù)雜性肛周瘺。該藥物基于擴(kuò)增的脂肪干細(xì)胞。這兩種藥物都是同種異體的，與自體產(chǎn)品相比，由于可以在發(fā)布前進(jìn)行有關(guān)安全性和效力的詳細(xì)測(cè)試，因此具有很大的優(yōu)勢(shì)。

然而，值得注意的是，干細(xì)胞治療的新方法是使用細(xì)胞外囊泡 (EV)，它可以作為MSC的替代品。EV作為治療載體具有旁分泌作用，無需細(xì)胞直接參與。它們從干細(xì)胞中釋放出來，并向靶位點(diǎn)提供許多成分，如mRNA、DNA和蛋白質(zhì)。這種方法在最近的許多研究中都有描述，但仍需要徹底了解EV的作用機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移和歸巢

間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果取決于它們到達(dá)受傷部位的能力，而這得益于它們遷移、粘附和植入靶組織的能力。若干因素影響MSCs歸巢的治療效果。

其中，培養(yǎng)條件、傳代次數(shù)、供體年齡、遞送方式和宿主接受性起著重要作用。

研究表明，與體外培養(yǎng)的細(xì)胞相比，新鮮分離的細(xì)胞具有更高的植入效率，這可能是由于細(xì)胞在體外培養(yǎng)條件下經(jīng)歷衰老/分化過程的結(jié)果。培養(yǎng)條件對(duì)歸巢能力也有顯著影響，因?yàn)樗鼈兛梢愿淖儏⑴c此過程的表面標(biāo)志的表達(dá)。例如，趨化因子受體CXCR4參與了MSCs的遷移。

細(xì)胞療法的療效很大程度上取決于輸送方式。最常見的MSCs給藥方式是靜脈輸注。然而，在細(xì)胞到達(dá)目標(biāo)之前，大多數(shù)細(xì)胞會(huì)被困在各種器官的毛細(xì)血管中，尤其是肺部。這種損耗可以通過MSCs是相對(duì)較大的細(xì)胞并表達(dá)各種粘附分子來解釋。盡管MSCs可能會(huì)被困在肺部，但大量證據(jù)表明它們能夠歸巢到受傷的組織。

有趣的是，最近的數(shù)據(jù)還表明，盡管靜脈輸注存在問題，但這種方式的療效與其他MSCs輸送方式相似。在某些情況下，動(dòng)脈內(nèi)注射似乎是一種更有效的途徑。研究表明，與通過股靜脈給藥相比，通過頸內(nèi)動(dòng)脈輸送MSCs更有效地促進(jìn)其遷移和歸巢到受傷的大腦中。

如前所述，有效的MSC療法的必要條件是細(xì)胞到達(dá)受傷部位并歸巢到受損組織。毫無疑問，特定的受體和粘附分子以及與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用在這種遷移和歸巢過程中起著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞粘附蛋白在質(zhì)膜上表達(dá)，例如整合素，它們參與細(xì)胞粘附到細(xì)胞外基質(zhì)蛋白 (EMC)，例如膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白。

體內(nèi)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞具有趨化特性，靜脈注射后，能夠附著在內(nèi)皮上并在內(nèi)皮細(xì)胞之間遷移到受傷組織，以響應(yīng)在炎癥條件下上調(diào)的因子。然而，它們的跨內(nèi)皮遷移 (TEM)、滲出和歸巢到受傷和炎癥部位的詳細(xì)機(jī)制尚未得到詳細(xì)解釋。推測(cè)該機(jī)制可能與白細(xì)胞的機(jī)制相似（圖2）。

圖2：白細(xì)胞穿過內(nèi)皮的示意圖。據(jù)推測(cè)MSCs的遷移方式類似。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫學(xué)特性

一般認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞不具有免疫原性，因此無需免疫抑制即可移植到異基因宿主體內(nèi)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制基于其免疫調(diào)節(jié)特性和免疫抑制活性。它們能夠抑制免疫系統(tǒng)不同細(xì)胞的增殖和活化。這些相互作用可能直接發(fā)生（即細(xì)胞-細(xì)胞相互作用），也可能間接發(fā)生（通過可溶性因子），而且這種抑制途徑與間充質(zhì)干細(xì)胞和T細(xì)胞之間的MHC匹配無關(guān)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用體現(xiàn)在許多T細(xì)胞特性上，如活化和增殖，從而有效抑制免疫反應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO）和前列腺素E2（PGE2）等物質(zhì)來抑制活化T細(xì)胞的增殖。

它們還通過分泌免疫抑制細(xì)胞因子（包括IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β 和HGF）來抑制促炎性Th17細(xì)胞的發(fā)育和刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)的非經(jīng)典HLAI類分子（HLA-G）對(duì)多種免疫細(xì)胞具有免疫抑制作用，即抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解，還能誘導(dǎo)耐受性樹突狀細(xì)胞的發(fā)育，抑制自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞溶解功能。

許多證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)抑制B細(xì)胞的增殖、分化和趨化。間充質(zhì)干細(xì)胞還能阻止單核細(xì)胞向直流細(xì)胞分化。由于它們具有免疫調(diào)節(jié)特性，因此可以防止細(xì)胞裂解和宿主免疫系統(tǒng)的細(xì)胞毒性作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性

迄今為止，已進(jìn)行了許多研究來探討間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性。臨床試驗(yàn)表明，體外培養(yǎng)的人類MSC不易發(fā)生不良變化。

一個(gè)加拿大研究小組分析了使用BM-MSC的臨床試驗(yàn)。在對(duì)36項(xiàng)研究進(jìn)行徹底分析后，他們發(fā)現(xiàn)MSC的使用與致瘤潛力之間沒有關(guān)系，并且沒有報(bào)告該療法的嚴(yán)重副作用。

Karussis等人還在多發(fā)性硬化癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥患者中研究了MSCs療法的安全性和影響。在為期25個(gè)月的研究中，在34名接受檢查的患者中，未觀察到由該療法引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的優(yōu)點(diǎn)

• 多向分化潛能：間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能，能夠分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞。這使得它們?cè)诠墙M織修復(fù)、軟骨再生等方面具有巨大潛力。例如，在治療骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為軟骨細(xì)胞，修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨。

• 免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制過度的免疫反應(yīng)，減少排斥反應(yīng)。這對(duì)于治療自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）具有重要意義。同時(shí)，在器官移植中，間充質(zhì)干細(xì)胞也能降低排斥反應(yīng)的發(fā)生。
• 組織修復(fù)能力：間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等，促進(jìn)受損組織的修復(fù)。例如，在心肌梗死后，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌多種生長(zhǎng)因子，促進(jìn)心肌細(xì)胞的再生和心功能的恢復(fù)。

• 相對(duì)較低的倫理爭(zhēng)議：與胚胎干細(xì)胞不同，間充質(zhì)干細(xì)胞通常來源于成人的脂肪組織、骨髓、臍帶等，這使得它們的使用相對(duì)較少倫理爭(zhēng)議。脂肪組織是間充質(zhì)干細(xì)胞的重要來源之一，通過脂肪抽吸術(shù)獲取間充質(zhì)干細(xì)胞相對(duì)簡(jiǎn)單，且不涉及胚胎破壞。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的缺點(diǎn)

• 治療效果的不確定性：雖然間充質(zhì)干細(xì)胞在多種疾病治療中展現(xiàn)出潛力，但其治療效果可能因個(gè)體差異而有所不同。例如，同樣的間充質(zhì)干細(xì)胞療法在不同患者的治療效果可能存在顯著差異，這需要進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

• 高昂的治療成本：間充質(zhì)干細(xì)胞療法的成本較高，包括干細(xì)胞的采集、分離、培養(yǎng)和處理等步驟，這些過程需要高技術(shù)和設(shè)備支持，導(dǎo)致治療費(fèi)用昂貴。對(duì)于普通患者而言，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大。
• 潛在的副作用：雖然間充質(zhì)干細(xì)胞療法相對(duì)安全，但仍存在一些潛在的副作用和風(fēng)險(xiǎn)。例如，干細(xì)胞移植可能引發(fā)感染、排異反應(yīng)或系統(tǒng)性過敏等問題。此外，干細(xì)胞在體內(nèi)的行為尚未完全掌握，存在一定的未知風(fēng)險(xiǎn)。

• 技術(shù)與法規(guī)的挑戰(zhàn)：間充質(zhì)干細(xì)胞療法的推廣和應(yīng)用面臨技術(shù)和法規(guī)方面的挑戰(zhàn)。干細(xì)胞的培養(yǎng)和擴(kuò)增技術(shù)需要不斷優(yōu)化，同時(shí)，干細(xì)胞療法的安全性和有效性需要得到充分驗(yàn)證。此外，相關(guān)法規(guī)和監(jiān)管政策也需進(jìn)一步完善，以確保干細(xì)胞療法的規(guī)范應(yīng)用。

結(jié)束語

干細(xì)胞無疑是治療許多疾病的一大希望。由于它們存在于許多成人組織中，并且不會(huì)引起倫理問題，因此它們比胚胎干細(xì)胞具有很大的優(yōu)勢(shì)。

由于它們具有獨(dú)特的特點(diǎn)，例如易于分離和培養(yǎng)、在許多組織中都可用、具有免疫調(diào)節(jié)特性以及使用時(shí)不會(huì)引起倫理問題，我們相信它們可以用于自體和同種異體移植。

然而，其治療效果的不確定性、高昂的治療成本、潛在的副作用和技術(shù)與法規(guī)的挑戰(zhàn)也不容忽視?？茖W(xué)家和臨床醫(yī)生需要在平衡創(chuàng)新與風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上，不斷推動(dòng)MSC療法的發(fā)展和應(yīng)用，為患者提供更加安全和有效的治療選擇。

參考資料：Musia?-Wysocka A, Kot M, Majka M. The Pros and Cons of Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies. Cell Transplantation. 2019;28(7):801-812. doi:10.1177/0963689719837897

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