最近發(fā)布在《Stem Cells International》上發(fā)表了一篇題為：“The Clinical Trials of Mesenchymal Stromal Cells Therapy”的綜述。

2016-2020年期間間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)

簡(jiǎn)介：一般而言，干細(xì)胞是指具有增殖、分化和自我更新能力的未分化細(xì)胞群。關(guān)于效力，干細(xì)胞屬于四種類型之一，包括單能細(xì)胞、專能細(xì)胞、多能細(xì)胞和全能細(xì)胞。

如果干細(xì)胞保持自我更新的能力并且只能分化成單個(gè)組織層的細(xì)胞類型，則它們被定義為單能干細(xì)胞。如果干細(xì)胞在單個(gè)胚層內(nèi)分化成幾種不同的細(xì)胞類型，則它們被定義為多能干細(xì)胞。

如果它們從所有三個(gè)胚層分化成細(xì)胞類型，即外胚層、中胚層、內(nèi)胚層和功能配子，則稱為多能干細(xì)胞。全能干細(xì)胞可以形成成人生物體和胚胎外組織的所有細(xì)胞類型 。

根據(jù)組織的來源，干細(xì)胞也分為胚胎和成體。近年來引入了一種稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）的新型干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞 (ESCs) 來源于植入前囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，被定義為多能干細(xì)胞。成體干細(xì)胞存在于成體組織中并補(bǔ)充衰老細(xì)胞并隨后再生受損組織。這些細(xì)胞，主要包括造血細(xì)胞、神經(jīng)嵴衍生細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)，也被稱為多能干細(xì)胞。

如今，干細(xì)胞治療不僅站在組織工程和再生醫(yī)學(xué)的前沿，而且在基因和藥物傳遞系統(tǒng)等其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也越來越發(fā)展。根據(jù)美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館 ( https://clinicaltrials.gov ))，截至2021年5月18日，全球共有6205項(xiàng)干細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)注冊(cè)。其中，1240個(gè)與MSC治療有關(guān)。

如上所述，近年來科學(xué)家對(duì)基于MSC的治療的興趣有所增加。因此，目前的綜述論文旨在描述MSCs的特征以及基于MSC的治療的最新進(jìn)展。

方法：通過美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館（https://clinicaltrials.gov ）檢索了 MSC 治療的臨床試驗(yàn)) 使用關(guān)鍵詞“間充質(zhì)+治療”。試驗(yàn)期僅限于2016-2020年。搜索結(jié)果顯示1240次試驗(yàn)。選擇文章的標(biāo)準(zhǔn)是它們的狀態(tài)。選擇完成的、活躍的和招募試驗(yàn)。因此，選擇了其中的290個(gè)以在表1-3中總結(jié)其可用數(shù)據(jù)。表4中總結(jié)的數(shù)據(jù)是通過PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)搜索“間充質(zhì)+治療”關(guān)鍵詞并省略表1-3中列出的疾病獲得的。提供表4的目的是找出已在MSCs的臨床前實(shí)驗(yàn)中治療但尚未轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)的病癥。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞來源

MSCs可以很容易地從幾種組織中分離出來，并且可以在體外有效地培養(yǎng)。由于臨床試驗(yàn)中MSCs的主要來源是臍帶、骨髓和脂肪組織，因此下文討論了源自這些組織的MSCs（圖1）。

2016-2020年間間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞 (MSC) 來源在MSC治療臨床試驗(yàn)中的貢獻(xiàn)頻率（美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館）
間充質(zhì)干細(xì)胞的治療應(yīng)用

已經(jīng)研究和討論了不同類型的基于MSC的療法，用于治療多種疾病，例如移植物抗宿主病、克羅恩病 、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥 (MS) 、狼瘡、心血管疾病、肝臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、脊髓損傷, 腎衰竭、皮膚病、阿爾茨海默病和帕金森病。

間充質(zhì)干細(xì)胞的治療機(jī)制

已經(jīng)為MSCs提出了多種治療機(jī)制。探索這些機(jī)制對(duì)于幫助科學(xué)家選擇合適的MSCs劑量、給藥途徑和最佳植入時(shí)間至關(guān)重要。如下所述，MSCs對(duì)特定疾病的治療作用可能涉及多種機(jī)制。

MSCs的治療潛力可歸因于它們的分泌和免疫調(diào)節(jié)特性。免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)取決于細(xì)胞間相互作用機(jī)制和分泌因子的釋放。間充質(zhì)干細(xì)胞分泌多種生物活性分子，包括生長(zhǎng)因子和抗凋亡因子，包括VEGF、HGF、IGF-1、TGF- β、bFGF和stanniocalcin-1。MSC衍生的分泌因子誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和血管生成并限制損傷部位。當(dāng)組織受傷時(shí)，IL-1、IL-2、IL-12、TNF- α和INF- γ等分子會(huì)在損傷部位產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。這種反應(yīng)阻止了祖干細(xì)胞的再生過程。

MSCs分泌PGE-2、iNOS、iDO、HLA-G5和LIF導(dǎo)致炎癥減少和免疫系統(tǒng)細(xì)胞功能的后續(xù)調(diào)節(jié)。

歸巢是MSCs的一個(gè)特征，指的是它們傾向于歸巢到受傷組織。MSCs中的這種能力，這是由Saito等人首先發(fā)現(xiàn)的。是有效的治療疾病。

此外，移植后MSCs歸巢到受損組織表明它們是非常有前途的藥物載體。MSCs歸巢受多種因素影響，包括移植時(shí)間和數(shù)量、預(yù)處理、培養(yǎng)方法以及MSCs的移植方法。

另一種可能的治療機(jī)制是間充質(zhì)干細(xì)胞的分化。

如上所述，這些細(xì)胞具有分化成不同細(xì)胞的能力，例如脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成肌細(xì)胞和神經(jīng)元樣細(xì)胞。這種能力導(dǎo)致MSC在組織和支架工程中的成功應(yīng)用。

產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)因子是另一種機(jī)制，因?yàn)镸SC具有作為營(yíng)養(yǎng)因子池的作用。在受傷區(qū)域歸巢MSCs后，局部刺激會(huì)刺激 MSCs 分泌生長(zhǎng)因子，這些生長(zhǎng)因子在組織再生、血管生成和防止細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用。

應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞的方法

一般來說，已經(jīng)提出了八種管理方法來應(yīng)用MSC。這些方法包括靜脈注射 (IV)、動(dòng)脈內(nèi)注射 (IA)、鞘內(nèi)注射 (IT) 、心內(nèi)注射 (IC) 、關(guān)節(jié)內(nèi)注射注射 (IAT), 肌肉注射 (IM) , 骨內(nèi)注射 (IO) , 以及將細(xì)胞植入基質(zhì)或植入裝置。

根據(jù)對(duì)2014-2018年MSCs臨床試驗(yàn)的研究，臨床試驗(yàn)中最常用的給藥方法是IV。下一個(gè)常見的方法是IT、IAT、IC、IM和IO，按應(yīng)用順序排列。

間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用

盡管間充質(zhì)干細(xì)胞具有顯著的潛力，使其成為治療大量疾病的有利候選者，但從美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館獲得的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)概覽顯示，在 377,550項(xiàng)研究中，有6205項(xiàng)與臨床干細(xì)胞治療有關(guān)（1.6% )，其中只有1240個(gè)與基于MSC的治療有關(guān)（0.3%）（圖2）。

盡管如此，關(guān)于細(xì)胞劑量和適當(dāng)?shù)慕o藥途徑和時(shí)間仍然存在一些問題，這些問題限制了MSC在臨床實(shí)踐中的使用。

2016-2020年在該領(lǐng)域完成的部分臨床試驗(yàn)（除早期1期外的所有階段，不適用）列于表1。表2和表3顯示2016-2020年期間積極招募 MSC 治療的臨床試驗(yàn)（美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館）。

根據(jù)該表，已研究了MSCs在治療多種疾病方面的潛力，包括心肌梗塞、糖尿病、脊髓損傷和系統(tǒng)性狼瘡。

綜合這三張表，發(fā)現(xiàn)已完成或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)大多與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，而招募的臨床試驗(yàn)大多與呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)。目前，由于大流行的COVID-19，呼吸系統(tǒng)疾病主要吸引了全世界的研究人員。此外，中國(guó)在MSC治療的臨床試驗(yàn)方面排名第二（圖3）。

未來展望

大量針對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞療法的試驗(yàn)從科學(xué)家的角度顯示了這種療法的重要性，如果這些試驗(yàn)成功，它們將對(duì)人類生活產(chǎn)生積極的影響。盡管 MSCs 治療的發(fā)展速度越來越快，但由于 MSCs 給藥的時(shí)機(jī)和最佳劑量等挑戰(zhàn)，臨床醫(yī)生并未普遍使用它。

因此，鼓勵(lì)未來研究MSC治療此類疾病的臨床試驗(yàn)的可能性。間充質(zhì)干細(xì)胞的潛力讓人想起未來的藥物可以治療一些無(wú)法治愈的疾病，包括與衰老有關(guān)的疾病。

參考資料：https://doi.org/10.1155/2021/1634782

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