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靜脈注射間充質(zhì)干細胞是安全的嗎?一項包含2504名受試者的研究給出了答案!

干細胞治療的安全性是一個復(fù)雜且多維度的問題,涉及到治療的長期效果、潛在風(fēng)險以及個體差異等多個方面。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展,間充質(zhì)干細胞 (MSC) 對一系列疾病的治療適用性引起了越來越多的關(guān)注。為此證明干細胞治療疾病的安全性顯得尤為重要!

靜脈注射間充質(zhì)干細胞是安全的嗎?一項包含2504名受試者的研究給出了答案!

近期,期刊雜志《Medicine and Pharmacology》發(fā)表了一篇關(guān)于“系統(tǒng)性靜脈注射自體間充質(zhì)干細胞是安全的”的研究綜述。

系統(tǒng)性靜脈注射自體間充質(zhì)干細胞是安全的

該研究旨在評估2,504名接受MSC治療(平均劑量1.49±0.75億個細胞)的患者(年齡54.09±11.65歲)的平均無重大不良心腦血管事件 (MACCE) 期,這些患者因各種適應(yīng)癥接受MSC治療(超過三分之二[n=1,700, 67.89%] 接受MSC治療作為抗衰老治療),并評估該群體中MACCE發(fā)展的潛在風(fēng)險因素。

綜述表明干細胞療法在大量人群中是安全的,并且重大不良心腦血管事件發(fā)生率較低。

間充質(zhì)干細胞的特性表明臨床應(yīng)用具有巨大潛力

間充質(zhì)干細胞(MSCs)是一種成體干細胞[1],具有自我更新、免疫調(diào)節(jié)和多線分化的潛能。干細胞的潛在治療適用性已在一系列疾病中得到經(jīng)驗性研究,如急性心肌梗死[2]炎癥性腸病[3]、創(chuàng)傷性脊髓損傷[4]糖尿病[5]和老年虛弱[6,7]。間充質(zhì)干細胞的有益作用被認為不僅是通過移植和分化產(chǎn)生的,而且還通過分泌對其他細胞產(chǎn)生有益作用的生物活性細胞產(chǎn)生的。間充質(zhì)干細胞的營養(yǎng)活性包括抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、趨化性、神經(jīng)源性和血管生成特性[1]。

靜脈注射間充質(zhì)干細胞是安全的嗎?一項包含2504名受試者的研究給出了答案!

最近一篇文章指出,截至2023年4月,盡管全球已有1120項間充質(zhì)干細胞療法的注冊臨床試驗,但只有12種間充質(zhì)干細胞療法獲得了監(jiān)管機構(gòu)的商業(yè)應(yīng)用批準(zhǔn)[8]。將有前景的間充質(zhì)干細胞療法臨床前研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床試驗結(jié)果,然后再應(yīng)用于臨床的過程中存在著公認的挑戰(zhàn)[8],但間充質(zhì)干細胞療法在改變多種疾病治療方面的巨大潛力為全球醫(yī)學(xué)界和科學(xué)界帶來了巨大的希望。

糖尿病、高血壓、高脂血癥等生活方式相關(guān)疾病會損害大血管內(nèi)皮,導(dǎo)致重大不良心腦血管事件 (MACCE) 的發(fā)生,最終導(dǎo)致死亡[9,10]。盡管動物研究已經(jīng)表明靜脈注射干細胞可促進血管內(nèi)皮再生[11],但臨床研究證實,人體靜脈注射可使大血管再生到有臨床意義的程度,從而降低長期并發(fā)癥和死亡率。據(jù)我們所知,尚無大型臨床研究評估過接受MSC治療的各種適應(yīng)癥患者發(fā)生MACCE的風(fēng)險因素。

本研究旨在評估接受間充質(zhì)干細胞治療的各種適應(yīng)癥患者群體中平均無MACCE期和發(fā)生MACCE的潛在風(fēng)險因素。

檢驗系統(tǒng)性靜脈注射自體間充質(zhì)干細胞是安全的方法

研究設(shè)計和倫理批準(zhǔn):在這項單中心、觀察性、回顧性隊列研究中,所有患者在接受干細胞治療前均獲得了書面知情同意書。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》進行,并經(jīng)本機構(gòu)機構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)。

研究人群:研究對象包括2014年10月28日至2023年12月18日期間首次接受靜脈脂肪間充質(zhì)干細胞治療的所有成年患者。

治療:對于接受多次注射的患者,注射日期從第一次注射開始計算。每個患者接受的間充質(zhì)干細胞劑量不固定,范圍從1億到20億個細胞,大多數(shù)患者接受10億或20億個細胞。劑量決定基于醫(yī)生的診斷。

每劑間充質(zhì)干細胞均以單次靜脈注射的方式給藥,不分次給藥。將培養(yǎng)的MSC溶解于200mL0.9%生理鹽水中,在門診治療室靜脈注射。間充質(zhì)干細胞給藥總時間約為1小時。治療在30分鐘后結(jié)束,之后醫(yī)務(wù)人員監(jiān)測患者身體狀況是否有異常,并確認沒有生命體征異常或其他異常。給藥后第二天通過電話等方式進行監(jiān)測,以檢查急性期并發(fā)癥。

隨訪:臨床隨訪包括醫(yī)療記錄審查、電話、電子郵件對話以及對患者、患者家人和護理人員進行問卷調(diào)查。

主要研究目的:研究的主要目的是隨訪期間的MACCE發(fā)生率,定義為全因死亡率和非致命性心肌梗死(MI)/非致命性中風(fēng)的綜合。次要終點包括發(fā)燒、頭暈、失眠、瘙癢和惡心等輕微副作用的發(fā)生。

系統(tǒng)性靜脈注射自體間充質(zhì)干細胞是安全的結(jié)果

研究人群:研究人群特征總結(jié)于表1中。本研究納入了2014年10月至2023年12月期間在日本某醫(yī)療機構(gòu)接受靜脈注射干細胞的2,504名患者。

患者平均年齡為54.09±11.65歲。2504名患者中,1,276名(50.96%)為女性,1,225名(48.92%)為男性;三名(0.12%)患者的性別詳細信息缺失。該組共接受靜脈注射間充質(zhì)干細胞4,431劑,每位參與者接受的平均干細胞劑量為14.9±7.5億個細胞。平均隨訪時間為15.88±26.85個月。

表1:患者特征
表1:患者特征

患者的國籍分布如下:72%(n=1,802)為中國人,16%(n=402)為越南人,6%(n=152)為日本人,6%(n=148)為其他人種,幾乎全部來自東亞或東南亞。

統(tǒng)計分析:MSC治療的適應(yīng)癥各不相同(表1),但超過三分之二(n=1,700,67.89%)接受MSC治療作為抗衰老療法,其中712人接受了隨訪。

在平均112個月的觀察期內(nèi),共有5例重大不良心腦血管事件和死亡(標(biāo)準(zhǔn)誤差=0.435;表2和圖1),包括4例死亡(1例死于2019冠狀病毒病相關(guān)肺炎,1例死于無關(guān)事件,1例死于自然原因[老齡],1例死于中風(fēng))和1例非致命性中風(fēng)。這意味著隨訪期間的MACCE發(fā)生率為0.20%。在單變量Cox比例風(fēng)險回歸分析中,對年齡、性別和MSC劑量的分析顯示,只有年齡與重大不良心腦血管事件風(fēng)險顯著相關(guān)(表3)。

具體而言,年齡每增加一歲,重大不良心腦血管事件風(fēng)險增加1.124。在包含相同三個變量的多變量Cox比例風(fēng)險回歸分析中,年齡仍然與重大不良心腦血管事件風(fēng)險顯著相關(guān)(表4和圖2),即年齡每增加一歲,重大不良心腦血管事件風(fēng)險增加1.127。性別和間充質(zhì)干細胞劑量在多變量分析中仍然不顯著

圖1:Kaplan-Meier生存曲線顯示隨時間推移的無主要不良心臟和腦血管事件 (MACCE) 狀態(tài)。
圖1:Kaplan-Meier生存曲線顯示隨時間推移的無主要不良心臟和腦血管事件 (MACCE) 狀態(tài)。
圖2:森林圖評估預(yù)測研究人群中無MACCE狀態(tài)的變量。
表2:平均無MACCE時間
表2:平均無MACCE時間
表3:MACCE預(yù)測因子的單變量Cox比例風(fēng)險回歸分析。
表3:MACCE預(yù)測因子的單變量Cox比例風(fēng)險回歸分析。
表4:MACCE預(yù)測因子的多元Cox比例風(fēng)險回歸分析。
表4:MACCE預(yù)測因子的多元Cox比例風(fēng)險回歸分析。

進行了受試者工作特征 (ROC) 分析,以評估年齡、MSC劑量和無重大不良心腦血管事件持續(xù)時間等變量中的哪些有助于MACCE狀態(tài)的分類(事件與無事件;圖3)。年齡和無重大不良心腦血管事件持續(xù)時間對于分類重大不良心腦血管事件狀態(tài)非常有用,曲線下面積 (AUC) 值分別為0.895和0.759。

圖3:受試者工作特征曲線。紅色對角線代表參考線。
圖3:受試者工作特征曲線。紅色對角線代表參考線。

不良反應(yīng):大多數(shù)接受MSC治療的患者(n=2484,99.2%)沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)(表1)。最常見的不良反應(yīng)是失眠(n=10,0.4%),其次是月經(jīng)紊亂(n=4,0.16%)和頭暈(n=2,0.08%)。重要的是,這些不良反應(yīng)都不是嚴(yán)重的。

系統(tǒng)性靜脈注射自體間充質(zhì)干細胞是安全的討論

這項大型回顧性研究納入了2,504名接受MSC治療以治療各種不同癥狀的患者,結(jié)果表明干細胞治療是安全的,并且在平均超過9年的隨訪期內(nèi),發(fā)生重大不良心臟和腦血管事件的風(fēng)險非常低。多變量分析顯示,年齡與重大不良心腦血管事件風(fēng)險顯著相關(guān),ROC曲線的AUC分析表明,年齡和無重大不良心腦血管事件持續(xù)時間是重大不良心腦血管事件狀態(tài)的重要預(yù)測因素。性別和MSC劑量均與重大不良心腦血管事件風(fēng)險無關(guān)。不良事件發(fā)生率低(n=20/2504,0.8%),報告的不良事件均不嚴(yán)重。

人們對使用MSC療法治療多種疾病以及治療衰老虛弱癥產(chǎn)生了濃厚興趣。炎癥在與衰老相關(guān)的虛弱癥的發(fā)病機制中起著重要作用,在這種情況下被稱為“炎癥衰老”[12]。已知炎癥會加速與衰老相關(guān)的疾病,包括構(gòu)成重大不良心腦血管事件的心血管和腦血管疾病[12]。

一項對患有虛弱癥的患者進行靜脈注射人類同種異體MSCs的II期試驗的證據(jù)發(fā)現(xiàn),這種治療是安全的,可以改善身體機能以及炎癥生物標(biāo)志物,包括血清腫瘤壞死因子α水平[13]。在當(dāng)前的研究中,超過三分之二的參與者接受了MSC療法作為抗衰老療法,這有望成為MSC療法改善全球健康狀況的一種應(yīng)用。

間充質(zhì)干細胞治療是安全的依據(jù)

間充質(zhì)干細胞(MSCs)治療的安全性依據(jù)主要來自以下幾個方面的研究和證據(jù):

1. 免疫原性和免疫調(diào)節(jié)特性:間充質(zhì)干細胞被認為不具有免疫原性,無需免疫抑制即可移植到異基因宿主體內(nèi)。它們的作用機制基于其免疫調(diào)節(jié)特性和免疫抑制活性,能夠抑制免疫系統(tǒng)不同細胞的增殖和活化。

2. 臨床試驗結(jié)果:多項臨床試驗表明,體外培養(yǎng)的人類間充質(zhì)干細胞不易受到不良變化的影響。加拿大的一個小組分析了使用BM-MSC的臨床試驗,在對36項研究進行分析后,他們發(fā)現(xiàn)MSC的使用與致瘤潛力之間沒有關(guān)系,并且沒有報道該療法的嚴(yán)重副作用。

3. 長期安全性研究:Karussis等人研究了MSC治療的安全性和影響,在一項持續(xù)25個月的研究中,在34名接受檢查的患者中,沒有觀察到治療造成的嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外,20名患者在移植后1年接受了檢查,MRI結(jié)果沒有顯示任何令人不安的變化。

4. 基因組穩(wěn)定性:科學(xué)研究表明,間充質(zhì)干細胞在控制良好的條件下,其基因組穩(wěn)定性高,很少發(fā)生遺傳變異,從而降低了惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。法國13個科研單位的研究指出,盡管MSCs在體外培養(yǎng)過程中可能會出現(xiàn)染色體異常,但這些異常并不會導(dǎo)致腫瘤的形成。

5. 長期臨床數(shù)據(jù):15年間共包含3546名受試者的62項隨機臨床試驗證明,MSC給藥在不同人群中是安全的。除了短暫發(fā)熱、給藥部位不良事件、失眠和便秘外,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重安全事件。

6. 綜述和薈萃分析:2021年發(fā)表在《Stem Cell Research & Therapy》雜志上的薈萃分析,回顧了過去15年里臨床應(yīng)用間充質(zhì)干細胞療法對患者產(chǎn)生的影響,以分析間充質(zhì)干細胞的安全性問題,得出結(jié)論MSC給藥在不同人群中是安全的。

7. 個體化治療方案:患者年齡、疾病狀態(tài)和免疫系統(tǒng)狀況等個體差異可能影響MSCs的治療效果和安全性,因此,定制個性化治療方案顯得尤為重要。

總之,我們的研究表明,干細胞療法對大量人群來說是安全的,并且與主要心臟和腦血管事件發(fā)生率較低有關(guān)。有必要進行進一步的前瞻性隨機研究,以證實MSC療法與安慰劑相比,在年齡和心血管風(fēng)險匹配的對照組中可減少重大不良心腦血管事件事件。

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