糖尿病是一種代謝/自身免疫/激素/內(nèi)分泌疾病，由血糖水平升高組成。它被認(rèn)為是全球范圍內(nèi)比例和頻率不斷增加的爆發(fā)。1980年糖尿病患者人數(shù)為1.08億，2015年上升至4.15億，預(yù)計(jì)到2040年將達(dá)到6.42億。

據(jù)報(bào)道，2012年全世界有150萬人死于糖尿病。在全球范圍內(nèi)，糖尿病是男性和女性的第八大死因，并且是2012年女性的第五大死因。糖尿病有兩種類型，1型糖尿病 (T1D) 和2型糖尿病 (T2D)。T2D是最常見的糖尿病形式，90-95%的人患有T2D。它通常是由于輔助胰島素對(duì)抗的排列而發(fā)展的，這會(huì)逐漸損害胰腺β細(xì)胞并導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素分泌細(xì)胞完全衰竭。

慢性高血糖會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥，包括大血管病和微血管病、視網(wǎng)膜病、慢性腎病、外周和中樞神經(jīng)病以及心肌病。在T2D的開始階段，胰島素對(duì)抗可能是一個(gè)妙招，但它最終需要外源性胰島素來對(duì)抗功能性β細(xì)胞衰竭。5-10%的人在年輕時(shí)受到T1D的影響，需要急性外源性胰島素治療。遺憾的是，雖然外源性胰島素治療可能會(huì)阻止疾病進(jìn)展，但它并不能消除疾病慢性卷積的風(fēng)險(xiǎn)。

大約20-30%的糖尿病患者面臨糖尿病腎?。―N)，這導(dǎo)致糖尿病腎小球病變的形成和腎小球?yàn)V過率降低。在腎功能衰竭的情況下，腎移植是唯一可用的治療方法，然而，由于供體不可用和宿主免疫排斥，它價(jià)格昂貴且?guī)缀鯚o法實(shí)現(xiàn)。腎移植是唯一可用的治療方法，然而，由于供體不可用和宿主免疫排斥，它價(jià)格昂貴且?guī)缀鯚o法實(shí)現(xiàn)。

干細(xì)胞是一種替代且有吸引力的治療來源，因?yàn)樗鼈兙哂性鲋承院彤a(chǎn)生不同特化細(xì)胞的能力。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）來源于骨髓，具有抗炎特性以及自我更新和分化成多種特化細(xì)胞的能力。間充質(zhì)干細(xì)胞廣泛用于治療包括DN在內(nèi)的不同疾病，并顯示出令人鼓舞的結(jié)果。

所有這些策略只能延緩腎損害的進(jìn)展，但不能阻止或逆轉(zhuǎn)糖尿病引起的腎損害?；诟杉?xì)胞 (SCs) 的療法有望為患有廣泛疾病和損傷的患者帶來顯著優(yōu)勢。在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了各種類型的干細(xì)胞，可用于治療多種疾病（ 圖1 ）。

骨髓來源的單核細(xì)胞（BM-MNC）；造血干細(xì)胞（HSC）；誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）；胚胎干細(xì)胞（ESC）；內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）。

干細(xì)胞因其獨(dú)特的特性而被廣泛用于因慢性疾病而受損的細(xì)胞/組織的再生：

• (i) 自我更新 （產(chǎn)生對(duì)稱子細(xì)胞的能力），
• (ii) 長期生存能力。
• (iii) 產(chǎn)生不同特化細(xì)胞的潛力。

然而，干細(xì)胞類型的選擇、細(xì)胞分離技術(shù)、培養(yǎng)和注射到患者體內(nèi)是很微妙的，需要專業(yè)知識(shí)。圖2提到了干細(xì)胞治療過程中面臨的挑戰(zhàn) 。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)

間充質(zhì)干細(xì)胞本質(zhì)上是多能的，可以從不同的來源獲得。許多臨床前研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 可增強(qiáng)再生傷口微環(huán)境。在不同的動(dòng)物模型中，全層切除傷口，糖尿病足潰瘍，壓瘡和燒傷可以通過施用MSCs來治療，通過加速傷口閉合、減少疤痕、促進(jìn)膠原蛋白合成、血管生成和提高抗張強(qiáng)度來改善傷口愈合。

間充質(zhì)干細(xì)胞用于治療用途的優(yōu)勢包括簡單的培養(yǎng)技術(shù)、多系再增殖（分化）、免疫抑制作用的潛力、接種同種異體細(xì)胞后的保護(hù)以及在人類ESC應(yīng)用的情況下不會(huì)出現(xiàn)倫理問題。先前對(duì)疾病模型和臨床試驗(yàn)的研究表明 MSCs具有積極的治療價(jià)值。

間充質(zhì)干細(xì)胞可以從不同來源分離，例如骨髓、脂肪組織，臍帶血，外周血和羊水。然而，骨髓是MSCs最豐富的來源。先前的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞。由于其有效性和安全性，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞還用于治療急性腎損傷、臨床試驗(yàn)和心肌病患者，這些患者術(shù)后慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)較高。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病的并發(fā)癥之一，在極端情況下會(huì)導(dǎo)致終末期腎損害。大約25-40%的糖尿病患者會(huì)發(fā)展為DN。到目前為止，DN的治療方法仍然有限，沒有一種可以完全降低發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)。目前，全腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷、嚴(yán)格控制血糖和血脂是DN的主要治療方法。另一方面，DN會(huì)導(dǎo)致腎功能衰竭，這需要腎移植并造成巨大的醫(yī)療和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。迫切需要制定一種再生策略，其中MSC發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

在動(dòng)物模型中，鏈脲佐菌素 (STZ) 被誘導(dǎo)在小鼠中引起T1D。MSCs可降低鏈脲佐菌素的毒性，MSCs可再生因DN導(dǎo)致的受損腎單位，并導(dǎo)致腎和胰腺功能增強(qiáng)。在 NOD/SCID小鼠中注射人源性MSCs可減少系膜增厚和巨噬細(xì)胞浸潤。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植可延緩糖尿病腎病進(jìn)展

干細(xì)胞移植治療糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)

Packham招募了30名糖尿病腎病患者，分成三組進(jìn)行間充質(zhì)前體細(xì)胞隨機(jī)、雙盲、劑量遞增序貫輸注治療，與安慰劑相比，證實(shí)靜脈滴注干細(xì)胞的患者在第12周顯示穩(wěn)定的腎小球?yàn)V過率改善趨勢。

福州總醫(yī)院向16位糖尿病腎病患者進(jìn)行經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入、靜脈輸注干細(xì)胞治療，在接受治療的3個(gè)月后，患者血壓、血糖、C肽值及腎功能指標(biāo)均有所改善，說明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注安全有效。與對(duì)照組相比，干細(xì)胞移植改善舒張壓、腎功能方面的臨床療效更優(yōu)。

國內(nèi)干細(xì)胞移植治療糖尿病腎病的備案醫(yī)院

糖尿病腎炎

• 1、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病–昆明市延安醫(yī)院
• 2、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病腎病的多中心臨床研究–上海市東方醫(yī)院
• 3、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床研究–武漢大學(xué)人民醫(yī)院

討論

糖尿病腎病是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，是糖尿病終末期主要死亡原因之一。

其發(fā)病機(jī)制包括：

• 1)氧化應(yīng)激損傷；
• 2)晚期糖基化終產(chǎn)物的堆積；
• 3)慢性炎癥反應(yīng)，
• 4)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的改變。

糖尿病腎病組織學(xué)改變包括腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化、小動(dòng)脈玻璃樣變等。目前糖尿病腎病常規(guī)治療的效果欠佳，只起到延緩病情發(fā)展的作用。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是存在于新生兒臍帶組織中的多功能干細(xì)胞，在特定的條件下可誘導(dǎo)分化為破骨樣細(xì)胞、心肌細(xì)胞和神經(jīng)元樣細(xì)胞等。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)特性有以下幾點(diǎn)：

• (1)多能性或全能性；
• (2)自我更新能力；
• (3)高度增殖能力；
• (4)免疫二元性，可以抑制不同物種間的免疫排斥反應(yīng)，同時(shí)對(duì)同種異體干細(xì)胞具有免疫耐受性。

因其具有良好的多向分化潛能和活躍的增殖特性，因此，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植為糖尿病腎病的治療提供了一種新方法。

參考資料：Kazmi, A., Kazmi, A., Muhammad, W., & Azhar, M. (2019). Mesenchymal stem cells transplantation reduces diabetic nephropathy. Progress in Stem Cell, 6(1), 260-268. https://doi.org/https://doi.org/10.15419/psc.v6i1.403

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