1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM)是一種自身免疫性疾病,其特征在于胰島β細胞被破壞,導致胰島素絕對缺乏。近年來,隨著對間充質干細胞(MSCs)研究的深入,MSCs因其獨特的生物學特性,如自我更新能力、多向分化潛能以及免疫調節(jié)功能,在T1DM的治療中展現(xiàn)出巨大潛力。本文將探討MSCs重復移植治療T1DM患者的療效及其評估。
糖尿病(DM)是當今全球范圍內對人類健康構成重大威脅的一種慢性疾病,其影響廣泛且深遠,不僅限于血糖水平的異常升高,還包括對全身多個器官系統(tǒng)的微血管造成的損害。
尤其是1型糖尿病(T1DM),這種類型的糖尿病多發(fā)于兒童和青少年時期,起病通常非常突然,病情進展迅速。T1DM是由免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊并破壞了胰腺中負責生產(chǎn)胰島素的β細胞所引起的,導致患者體內幾乎完全喪失了胰島素的生產(chǎn)能力。
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目前1型糖尿病的治療挑戰(zhàn)
1型糖尿病 (T1D) 的特征是產(chǎn)生胰島素的β細胞逐漸且不可逆地喪失。一旦確診,T1D患者需要終生注射外源性胰島素。
雖然強化胰島素治療可以改善血糖穩(wěn)態(tài),但它無法取代胰島的高度專業(yè)化工作,也無法抑制殘留β細胞的自身免疫性破壞。保留殘留β細胞功能與血糖波動的減弱以及慢性糖尿病并發(fā)癥風險的降低相關 。
因此,阻斷自身免疫攻擊、保留甚至恢復內源性β細胞功能一直是T1D長期以來尋求的解決方案。
什么是間充質干細胞?
間充質干細胞(MSC)是非造血性多能細胞,可從各種組織(包括骨髓、臍帶 (UC) 和脂肪組織)獲取。由于MSC具有可塑性、免疫調節(jié)、抗炎和歸巢到受傷部位的能力,因此被廣泛研究用作治療組織退化和免疫相關疾病(如移植物抗宿主病、成骨作用、心臟病和克羅恩?。┑募毎煼ā?/p>
此外,MSC易于擴增以產(chǎn)生足夠的細胞數(shù)量,具有免疫特權,不會產(chǎn)生同種反應,與其他類型的干細胞相比,倫理爭議較少;因此,MSC已廣泛應用于6000多項臨床試驗。
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干細胞重復移植的意義與必要性
盡管單次MSC輸注已經(jīng)在改善T1DM患者的血糖控制方面顯示出一定的效果,但是為了獲得更持久穩(wěn)定的治療效果,有必要探索MSC的重復給藥策略。
之前研究顯示 多次注射MSCs可延長其在胰腺組織中的存在時間并顯示出更長時間的作用。此外,在我們針對T1D進行的MSC移植試點試驗中,接受單劑量MSCs的受體者的C肽水平在三個月后呈下降趨勢(數(shù)據(jù)未顯示)。
因此,我們決定修改基于MSC的免疫療法,并將療程增加為間隔三個月的重復移植。本研究的目的是評估一次重復同種異體臍帶間充質干細胞(UC-MSCs)治療T1D患者的安全性和有效性。
間充質干細胞重復移植治療1型糖尿病患者療效評估
2022年南京某三甲醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關于臍帶間充質干細胞重復移植治療1型糖尿病的臨床研究成果。這是一項非隨機、開放標簽、平行組前瞻性研究。間充質干細胞(MSCs)分離自健康捐贈者的臍帶 (UC)。共招募了 53名1型糖尿病患者,其中包括33名成人期 (≥18歲) 發(fā)病患者和20名青少年期發(fā)病的1型糖尿病患者。(見圖1)
方法:27名受試者(MSC治療組)接受了同種異體UC-MSCs的初始全身輸注,隨后在3個月時重復治療,而對照組26名患者僅接受基于強化胰島素治療的標準治療。
本研究報告了1年隨訪的數(shù)據(jù)。主要終點是臨床緩解,定義為空腹和/或餐后C肽水平較基線增加10%。次要終點包括副作用、血清HbA1c水平、空腹和餐后C肽的變化以及每日胰島素劑量。
結果
01.療效評估
在1年的隨訪結束時,MSC治療組中11名接受者維持臨床緩解 (11/27, 40.7%),而對照組的臨床緩解率明顯較低 (3/26, 11.5%)。事后功效分析表明,評估臨床緩解差異的功效為68.4%。
此外,對照組中沒有一人實現(xiàn)無胰島素治療,三名接受MSC治療的成年人實現(xiàn)了無胰島素治療。三名接受MSC治療的成年人中有兩名在第一次移植后3個月內實現(xiàn)胰島素依賴,另一名接受者在第二次移植后6個月實現(xiàn)無胰島素治療。
MSC治療組的HbA1c水平顯著下降,在3個月時達到最低水平(6.6 ± 0.8%),但隨后逐漸上升,在6個月和12個月時分別達到6.9±1.1%和7.3±1.3%。在隨訪期間,MSC治療個體的平均每日胰島素劑量需求相對穩(wěn)定。(見圖2)
通過標準餐耐量測試評估殘留β細胞功能。MSC治療組顯示空腹和餐后C肽的降低程度減弱,但無統(tǒng)計學差異。
對于MSC治療組的個體受試者,27名受試者中有11名空腹C肽增加,10名餐后C肽增加。另一方面,在26名對照受試者中,僅6名出現(xiàn)空腹C肽升高,5名出現(xiàn)餐后C肽升高(見圖3)。
考慮到T1D的異質性,我們根據(jù)發(fā)病年齡重新評估了亞組中殘留β細胞功能。
在成人發(fā)病的T1D(≥18歲)中,對照組的餐后C肽平均水平下降,但MSC治療組的餐后C肽平均水平升高。調整基線水平后,MSC治療組的餐后C肽變化比例顯著高于對照組。
02.與臨床緩解療效相關的因素
對照組和MSC治療組均出現(xiàn)臨床緩解;因此,首先在整個研究人群中分析了促成因素。
- 多變量邏輯回歸分析進一步證實,接受MSC治療的受試者實現(xiàn)臨床緩解的可能性是接受常規(guī)胰島素治療的受試者的四倍。
- 此外,BMI較高和基線空腹C肽較低的受試者更有可能實現(xiàn)臨床緩解。
為了進一步探討影響MSC治療效果的潛在因素,所有接受MSC治療的個體根據(jù)臨床緩解的程度進行分組。
- 與1年隨訪時未達到緩解的接受者相比,達到緩解的接受者的基線空腹C肽水平顯著較低,HbA1c水平和輸注的MSC數(shù)量相對較高。(見圖4)
- 根據(jù)逐步前向選擇,空腹C肽和輸注MSCs數(shù)量與實現(xiàn)臨床緩解獨立相關。
03.不良反應
- 3名成年接受者分別在MSC輸注后1.5、17和20小時出現(xiàn)輕度發(fā)熱,最高溫不超過38.3°C。
- 其中2名接受者在第二次移植時發(fā)熱,另1名接受者在第一次移植時發(fā)熱。發(fā)熱具有自限性,所有接受者在接受MSC治療后24小時內均痊愈,未使用任何退熱藥或抗生素。
- 其他接受者對移植過程耐受良好。未出現(xiàn)死亡、血栓形成、嚴重感染或過敏反應等嚴重不良反應。
- 在第一年,所有接受者均未診斷出腫瘤或慢性感染。他們中也未出現(xiàn)高血糖酮癥酸中毒或輔助性低血糖發(fā)作。
討論
這是首項研究1型糖尿病青少年和成人重復全身輸注UC – MSC可行性與耐受性的報告。隨訪1年,MSC治療組40.7%的參與者臨床緩解,約為對照組的2.5倍,表明UC – MSC可保護β細胞功能。
此前先導試驗及其他相關試驗表明,MSC治療似乎安全且有利于β細胞保存,但實現(xiàn)胰島素獨立較難。本研究將臨床緩解定義為空腹或餐后C肽增加10%以上,發(fā)現(xiàn)重復UC – MSC輸血后臨床緩解率顯著提高,且有3名接受者實現(xiàn)胰島素獨立,而對照組無,這表明MSC治療策略可改善內源性胰島素分泌,與之前試驗的差異可能源于研究設計、受試者特征、MSC來源和劑量不同。
次要終點事件中,對照組C肽水平下降,MSC治療組C肽水平有改善趨勢但無統(tǒng)計學意義,兩組HbA1c水平和胰島素劑量無差異,這可能是因為糖尿病基本護理相當。
本研究中UC – MSC重復輸注,3名接受者輕度發(fā)熱但24小時內恢復,無嚴重不良事件,青少年和成人耐受性良好。UC – MSC治療效果存在異質性,本試驗發(fā)現(xiàn)入組時空腹C肽水平低且HbA1c水平高的受試者更可能臨床緩解,且UC – MSC數(shù)量對治療結果影響大,未來應探討最佳劑量和療程。
結論
據(jù)我們所知,這項試驗首次證明,一次重復靜脈注射同種異體UC-MSC對患有1型糖尿病的患者是可行且安全的。此外,它還提供了證據(jù),表明與單純的標準治療相比,這種療法可能有利于在診斷后的第一年內保持內源性β細胞功能。
總之,這項開創(chuàng)性的研究為T1DM的治療提供了新的思路和方法,也為后續(xù)相關工作的開展奠定了堅實的基礎。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累和技術的進步,相信我們離實現(xiàn)T1DM的根本治愈又近了一步。
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參考資料:
Lu, J., Shen, Sm., Ling, Q. et al. One repeated transplantation of allogeneic umbilical cord mesenchymal stromal cells in type 1 diabetes: an open parallel controlled clinical study. Stem Cell Res Ther 12, 340 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02417-3
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