1型糖尿病（T1D）是一種慢性免疫介導(dǎo)的疾病，其特征是胰腺β細(xì)胞的破壞，導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏和高血糖。它主要是一種青年疾病，在20歲以下人群中約占85%，在所有確診的糖尿病病例中約占5%至10%。雖然確切的機(jī)制尚不清楚，但T1D被認(rèn)為是通過(guò)針對(duì)β細(xì)胞抗原的免疫系統(tǒng)激活和促炎細(xì)胞因子反應(yīng)的啟動(dòng)而發(fā)展起來(lái)的。

環(huán)境因素、肥胖、病毒感染和營(yíng)養(yǎng)因素是導(dǎo)致1型糖尿病的主要原因。

1型糖尿病易患多種合并癥，如肥胖、慢性腎病、代謝綜合征、冠狀動(dòng)脈疾病和高血壓。這種易感性可能導(dǎo)致更高的死亡率，在診斷后一年內(nèi)影響多達(dá)十分之一的成年患者。事實(shí)上，據(jù)說(shuō)糖尿病腎病 (DN) 占全球終末期腎病 (ESRD) 病例的40%。心血管事件占1型糖尿病死亡的70%，在糖尿病患者中的發(fā)生率是非糖尿病患者的10倍。因此，重點(diǎn)關(guān)注旨在降低低血糖和糖尿病酮癥酸中毒 (DKA) 等急性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)避免DN、神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變等長(zhǎng)期并發(fā)癥的新療法至關(guān)重要。

迄今為止，外源性胰島素是1型糖尿病最常見的治療方法。然而，它并不能治愈這種疾病。胰島細(xì)胞移植和胰腺移植是近年來(lái)流行的另外兩種治療方法，但它們的臨床應(yīng)用可能會(huì)受到對(duì)高劑量免疫抑制劑的需求、人類尸體胰島的稀有性以及胰腺移植需要廣泛手術(shù)的限制。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 是一種非常有前景的新型1型糖尿病治療方法，它們的發(fā)現(xiàn)通過(guò)允許改變細(xì)胞命運(yùn)和發(fā)展高級(jí)細(xì)胞結(jié)構(gòu)而具有先進(jìn)的生物科學(xué)。它們?cè)诮档涂崭寡?、血紅蛋白A1c和C肽水平以及治療與1型糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥方面發(fā)揮著重要作用。

因?yàn)樗鼈兡軌蚍只啥喾N細(xì)胞類型并具有再生潛力。干細(xì)胞可以根據(jù)它們的起源分為四個(gè)基本組，如圖所示圖1.

干細(xì)胞來(lái)源分類

間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源：間充質(zhì)干細(xì)胞?(MSCs)，也稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，是非造血多能干細(xì)胞。它們可以從多種來(lái)源中提取，包括骨髓、肝臟、腎臟、脂肪組織、尿液、臍帶血、臍組織、沃頓氏膠、胎盤，甚至子宮內(nèi)膜組織（月經(jīng)血源性子宮內(nèi)膜干細(xì)胞?–?MenSC）?。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療1型糖尿病中的作用

間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的作用機(jī)制

已發(fā)現(xiàn)幾種機(jī)制在間充質(zhì)干細(xì)胞管理1型糖尿病中發(fā)揮作用（圖2）。

間充質(zhì)干細(xì)胞，如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，通過(guò)分泌堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子?(VEGF)?等細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)血管生成。此外，它們通過(guò)轉(zhuǎn)移到炎癥區(qū)域并改變樹突細(xì)胞?(DC)、T?細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的表型，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它們下調(diào)促炎細(xì)胞因子并逃避CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抑制DC成熟，同時(shí)通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1?(TGF-β1)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和一氧化氮減少T淋巴細(xì)胞增殖。通過(guò)刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，TGF-β1在MSCs的免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。還發(fā)現(xiàn)MSC通過(guò)增加參與內(nèi)分泌細(xì)胞、胰島素和血小板衍生生長(zhǎng)因子α?(PDGFR-α)?形成的基因的表達(dá)來(lái)改善新生豬胰島的功能、存活和移植結(jié)果。

周等人通過(guò)干擾素-α和骨髓基質(zhì)細(xì)胞抗原2的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性，從而在MSCs的治療1型糖尿病中發(fā)揮重要作用。 

盡管研究表明MSCs能夠重新配置免疫系統(tǒng)，但它們必須在一定程度上從免疫介導(dǎo)的破壞中拯救出來(lái)，這表明即使產(chǎn)生了針對(duì)T1D的可行MSCs療法，免疫調(diào)節(jié)也是必要的。

已經(jīng)證明，MSCs在宿主循環(huán)或移植到患者身體后的移植組織中會(huì)發(fā)生細(xì)胞凋亡，這在它們?cè)赥1D中的治療作用中起重要作用。在執(zhí)行細(xì)胞凋亡過(guò)程中，凋亡細(xì)胞外囊泡 (apoEVs)，以前稱為凋亡小體，已成為許多生物過(guò)程的調(diào)節(jié)劑，而不僅僅是碎片。具體來(lái)說(shuō)，apoEVs已被證明可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的免疫功能以及刺激組織修復(fù)，包括皮膚再生和血管保護(hù)。

干細(xì)胞治療1型糖尿病與1型糖尿病并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)

近期發(fā)表《Systematic reviews》中的一篇綜述，通過(guò)薈萃分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的安全性和有效性。接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植的50名患者中，5名患者獲得良好療效，達(dá)到一段時(shí)間內(nèi)不需要注射胰島素的效果；23名受試者的每日總胰島素（TDD）降低，這些患者中未觀察到不良反應(yīng)。結(jié)果顯示干細(xì)胞移植與1型糖尿病的改善相關(guān)。

我們只能在PubMed上找到12項(xiàng)評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞在1型糖尿病治療中的使用的臨床試驗(yàn)。12項(xiàng)研究中有10項(xiàng)是在亞洲進(jìn)行的，主要是在中國(guó)和印度。

我們還觀察到，大多數(shù)試驗(yàn)只招募了近期發(fā)病的1型糖尿病患者。在伊朗進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，與晚期移植相比，早期移植間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)1型糖尿病患者的療效更好。

結(jié)論

近年來(lái)，干細(xì)胞移植治療1型糖尿病在基礎(chǔ)和臨床研究中均取得較大的進(jìn)展。雖然目前還無(wú)法替代外源性胰島素的作用，但是這是干細(xì)胞治療的一個(gè)重要里程碑。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法通過(guò)多種機(jī)制在1型糖尿病和許多其他疾病中起改善作用。其中包括歸巢和免疫調(diào)節(jié)。我們的綜述顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可以有效降低空腹血糖、C肽和血紅蛋白A1c水平，而且還能夠治療與1型糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥。

2021年5月，干細(xì)胞治療糖尿病被評(píng)為“顛覆性技術(shù)”Top12之一。我們相信，隨著科學(xué)的進(jìn)步，每一項(xiàng)突破都意味著我們距離治愈糖尿病的終極目標(biāo)又近了一步。

參考資料：

Jayasinghe M, Prathiraja O, Perera PB, Jena R, Silva MS, Weerawarna PSH, Singhal M, Kayani AMA, Karnakoti S, Jain S. The Role of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Type 1 Diabetes. Cureus. 2022 Jul 27;14(7):e27337. doi: 10.7759/cureus.27337. PMID: 36042996; PMCID: PMC9414788.

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