腦卒中是全球僅次于缺血性心臟病的第二大死因。缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)占所有腦卒中患者的87%，且其發(fā)病率仍在上升。由于局灶性腦缺血引起的急性神經(jīng)功能缺損，給大量患者帶來(lái)了不同程度的殘疾負(fù)擔(dān)。
目前，缺血性中風(fēng)的治療方案很少。靜脈注射組織纖溶酶原激活劑（t-PA）可以使阻塞的血管再通。然而，這種治療受到時(shí)間窗短（≤4.5小時(shí)）和繼發(fā)性腦出血風(fēng)險(xiǎn)的限制。機(jī)械取栓（MT）可將治療時(shí)間窗延長(zhǎng)至24小時(shí)，但這種特殊手術(shù)只能在少數(shù)有資質(zhì)的醫(yī)院進(jìn)行，需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的適應(yīng)癥和禁忌癥篩選；只有少數(shù)患者可以接受MT治療。此外，康復(fù)治療只能帶來(lái)有限的功能改善；仍有大量永久性殘疾患者。因此，開(kāi)發(fā)一種新的治療缺血性腦卒中的藥物勢(shì)在必行。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中之前應(yīng)該了解哪些問(wèn)題
近20年來(lái)，干細(xì)胞療法在不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如自身免疫性腦脊髓炎、脊髓損傷和腦卒中）中得到廣泛研究。干細(xì)胞有多種類(lèi)型，包括胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。
近年來(lái)，大量研究證明應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞可以減少腦梗死缺血后的面積，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。間充質(zhì)干細(xì)胞在IS中的治療機(jī)制尚未完全明了，這可能與其神經(jīng)元替代、神經(jīng)發(fā)生、血管生成和抗炎作用有關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡 (EV) 也可能在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用。大量的臨床前研究證明了它的安全性。
本文旨在綜述間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的進(jìn)展。間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的機(jī)制涉及免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、血管生成和神經(jīng)回路重建等。
此外，營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞因子、線粒體和細(xì)胞外囊泡（EVs）可能是間充質(zhì)干細(xì)胞治療作用的主要介質(zhì)。與單獨(dú)移植 MSCs相比，移植間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的EVs (MSCs-EVs) 可提供更好的抗IS神經(jīng)保護(hù)作用。間充質(zhì)干細(xì)胞治療可延長(zhǎng)缺血性腦卒中的治療時(shí)間窗，腦卒中后7天內(nèi)早期給藥可能是最佳治療時(shí)機(jī)。遞送常規(guī)包括腦室內(nèi)、血管內(nèi)、鼻內(nèi)和腹膜內(nèi)。這些數(shù)據(jù)支持了間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能是一種有前途的IS治療策略的觀點(diǎn)。而新技術(shù)的應(yīng)用將促進(jìn)IS的間充質(zhì)干細(xì)胞治療。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的機(jī)制
免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞可通過(guò)與先天性和適應(yīng)性的免疫細(xì)胞相互作用，同時(shí)調(diào)節(jié)系統(tǒng)免疫反應(yīng)，幫助修復(fù)受損腦組織。它還能降低外周免疫抑制，減弱炎癥反應(yīng)，降低全身感染的發(fā)生率，并可能形成先天免疫類(lèi)記憶反應(yīng)，從而對(duì)急性炎癥提供長(zhǎng)期的持續(xù)保護(hù)。
神經(jīng)保護(hù)：研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，MSCs直接釋放或增加內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF ）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (bFGF) 以達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。
血管生成：干細(xì)胞可通過(guò)分泌促血管生成因子（包括直接（VEGF、bFGF、HGF、Ang-1）和間接（TGF-β、IL-3、IL-6、IL-8）促血管生成因子），分化為內(nèi)皮細(xì)胞或血管平滑肌細(xì)胞，并作為血管周細(xì)胞參與側(cè)支重構(gòu)。
神經(jīng)回路重建：體內(nèi)外研究均表明，干細(xì)胞可分化為內(nèi)、中、外胚層系細(xì)胞，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞等。這些成熟的細(xì)胞能夠融合并替代受損細(xì)胞、構(gòu)成神經(jīng)血管單元，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，并最終減少腦卒中后的神經(jīng)功能缺陷。
線粒體轉(zhuǎn)移：將健康的線粒體轉(zhuǎn)移到受損細(xì)胞可能是間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的機(jī)制之一。
細(xì)胞外囊泡：間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的EVs（MSC-EVs）是由間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的球形細(xì)胞質(zhì)成分，其中含有大量可溶性生物活性成分，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、mRNA和微小RNA。它通過(guò)與靶細(xì)胞結(jié)合，將上述細(xì)胞成分和遺傳基因轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞中，從而調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的活性和功能。作為 MSC 和受損細(xì)胞之間的關(guān)鍵信使，MSC-EV在MSC治療IS中發(fā)揮著重要作用。
綜上所述，免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、血管生成和神經(jīng)回路重建可能是間充質(zhì)干細(xì)胞治療IS的主要機(jī)制，而營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞因子的分泌、線粒體的轉(zhuǎn)移和細(xì)胞外囊泡的轉(zhuǎn)移可能是其治療IS的主要途徑。 MSCs作用 (圖1)。
該如何選擇什么類(lèi)似的間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中？
骨髓是第一個(gè)分離出MSC的組織。然而，骨髓中MSCs的產(chǎn)量很低。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone marrow-derived MSCs，BM-MSCs）的增殖和分化潛能隨年齡增長(zhǎng)而下降，需要侵入性骨髓穿刺獲得，這使得骨髓可能不是MSCs的最佳來(lái)源。此外，還從其他組織中分離出骨髓、MSCs，包括脂肪組織、胎盤(pán)、臍帶和牙髓。
成人脂肪組織中存在大量功能性間充質(zhì)干細(xì)胞。脂肪來(lái)源的 MSCs (AD-MSCs) 可以通過(guò)脂肪組織的膠原酶消化獲得。與BM-MCS相比，AD-MSCs更容易獲得和培養(yǎng)足夠的自體移植物。人同種異體AD-MSC的免疫原性低于同種異體BM-MCS，而自體AD-MSC的免疫原性較低。由于其相當(dāng)大的臨床轉(zhuǎn)化潛力，AD-MSCs 是除BM-MSCs之外IS中研究最多的MSCs。
研究表明，靜脈注射AD-MSCs與注射BM-MSCs具有相同的療效，AD-MSCs在減少梗死面積和改善神經(jīng)功能方面更具優(yōu)勢(shì)。許多其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，IS后AD-MSC移植具有免疫調(diào)節(jié)作用、神經(jīng)保護(hù)作用、血管生成作用、神經(jīng)回路重建作用。
牙髓提供了一種可獲得的、無(wú)創(chuàng)的、高增殖潛力的間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源。研究表明，牙周膜干細(xì)胞 (PDLSCs) 比 DP-MSCs 更能促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)功能的恢復(fù)。值得注意的是，最近的一項(xiàng)研究表明，人類(lèi) DP-MSCs 在體外分化為神經(jīng)元后具有產(chǎn)生動(dòng)作電位的能力。它們是否可以在 IS 動(dòng)物模型中轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元仍有待探索。
從臍帶血管周?chē)M織和沃頓膠質(zhì)（臍帶血管周?chē)恼骋航Y(jié)締物質(zhì)）中提取臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC)。與胎盤(pán)一樣，臍帶作為產(chǎn)后廢物很容易獲得，不存在倫理問(wèn)題。多項(xiàng)研究比較了臍帶來(lái)源的MSC、牙髓、骨髓和脂肪組織，發(fā)現(xiàn)臍帶來(lái)源的MSC具有更強(qiáng)的增殖活性。研究表明，UC-MSCs和胎盤(pán)來(lái)源的MSCs（PL-MSCs）可以減輕大鼠腦缺血后的神經(jīng)功能缺損，其潛在機(jī)制與上述相似。
除了BM-MSCs，來(lái)自脂肪、牙髓、臍帶和胎盤(pán)的MSCs因其易于獲得和強(qiáng)大的擴(kuò)展能力而成為最有希望用于臨床治療的MSCs類(lèi)型。未來(lái)的研究還需要闡明不同來(lái)源的MSCs作用機(jī)制的一致性和差異性，以及哪種MSCs在IS中獲得最大療效和最小不良反應(yīng)，從而確定最適合臨床應(yīng)用的MSCs來(lái)源。
自體還是同種異體干細(xì)胞移植治療缺血性腦卒中好？
雖然自體MSCs是最安全的，但同種異體MSCs更有優(yōu)勢(shì)。
首先，自體MSCs需要較長(zhǎng)的培養(yǎng)和擴(kuò)增時(shí)間，限制了其在IS急性期的應(yīng)用，而異體MSCs可以更快地從冰箱中獲得和擴(kuò)增，從而避免了時(shí)間窗的延遲。
其次，IS患者通常服用抗血小板或抗凝藥物，應(yīng)用自體MSCs可能導(dǎo)致繼發(fā)性出血。來(lái)自健康捐贈(zèng)者的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞沒(méi)有這樣的擔(dān)憂。
第三，年齡是影響MSCs生理特性的因素。研究表明，老年供體的 MSCs 增殖和分化能力下降，分泌 BDNF、VEGF 和胰島素樣生長(zhǎng)因子 (IGF) 等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力也受到影響。因?yàn)镮S患者通常年齡較大，因此從年輕健康供體獲得的同種異體 MSCs 可能更有效。
間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療缺血性腦卒中的移植途徑有哪些？
實(shí)質(zhì)內(nèi)遞送
腦內(nèi)移植可有效治療實(shí)驗(yàn)性缺血性中風(fēng)。將MSCs直接注入腦實(shí)質(zhì)，可使病灶區(qū)的MSCs數(shù)量最多，腦外副作用較少，可能帶來(lái)最好的神經(jīng)功能改善。對(duì)46篇文章的薈萃分析表明，不同的給藥途徑會(huì)影響MSCs治療IS的療效。腦內(nèi)給藥效果最好，其次是動(dòng)脈內(nèi)給藥，最后是靜脈內(nèi)給藥。
腦室內(nèi)/鞘內(nèi)給藥
腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射 MSCs 可通過(guò)腦脊液擴(kuò)散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部位。林等將MSCs注射到IS大鼠腰椎脊髓鞘內(nèi)發(fā)現(xiàn)，與靜脈注射相比，鞘內(nèi)注射 MSCs 能有效遷移至梗死區(qū)，并能分化成神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)腦梗死大鼠運(yùn)動(dòng)功能的改善。
靜脈給藥
靜脈注射的優(yōu)點(diǎn)是避免了顱內(nèi)侵犯，創(chuàng)傷小，操作簡(jiǎn)單易行。許多MSCs治療IS的臨床前試驗(yàn)均采用靜脈注射的方式取得了良好的效果，包括減少梗死體積和改善神經(jīng)功能等。
動(dòng)脈內(nèi)分娩
動(dòng)脈內(nèi)注射是血管內(nèi)給藥的另一種方法；大多數(shù)研究采用頸內(nèi)動(dòng)脈注射。動(dòng)脈內(nèi)注射既保留了微創(chuàng)血管內(nèi)給藥的優(yōu)點(diǎn)，又可以繞過(guò)肺循環(huán)，提高病灶內(nèi)MSCs的濃度。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明動(dòng)脈內(nèi)注射MSCs治療IS患者的有效性和安全性，因此動(dòng)脈內(nèi)注射可能是另一種合適的血管內(nèi)途徑。
腹腔分娩
腹腔注射是一種較少使用的MSC管理方式。這種給藥方式會(huì)導(dǎo)致大量的MSCs聚集在腹腔內(nèi)，而遷移到其他器官的MSCs數(shù)量很少。
鼻內(nèi)給藥
鼻內(nèi)途徑是一種新的干細(xì)胞移植途徑。經(jīng)鼻移植的MSCs可以繞過(guò)鼻粘膜處的血腦屏障，然后通過(guò)嗅覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)進(jìn)入大腦或通過(guò)腦脊液進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到顱內(nèi)其他區(qū)域。洲等人報(bào)道經(jīng)鼻給藥的MSCs在分娩后6小時(shí)到達(dá)梗死周?chē)鷧^(qū)域，經(jīng)鼻移植的MSCs可以縮小梗死體積，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。
綜上所述，目前MSCs治療IS的研究中，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥和動(dòng)脈內(nèi)給藥是應(yīng)用最為廣泛的三種方式，不同的給藥方式各有優(yōu)缺點(diǎn)。表格1)。血管內(nèi)注射可能是MSC給藥的合適途徑。鼻腔給藥作為一種新的干細(xì)胞移植方式，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。未來(lái)的研究需要評(píng)估和比較不同給藥方式的安全性和有效性，以選擇最合適的給藥方式。
表格1：不同MSC移植方法的優(yōu)缺點(diǎn)。
| 航線 | 優(yōu)點(diǎn) | 缺點(diǎn) | 參考 |
|---|---|---|---|
| 實(shí)質(zhì)內(nèi) | 最高歸巢率；低腦外副作用 | 侵襲性強(qiáng)；額外的腦組織損傷 | [27 , 124] |
| 腦室內(nèi)/鞘內(nèi) | 允許遷移到 CNS 的不同部分；高歸巢率 | 侵入性 | [126] |
| 靜脈 | 低侵入性；操作簡(jiǎn)單 | 外周組織停滯；肺栓塞 | [128 , 129] |
| 動(dòng)脈內(nèi) | 低侵入性；相當(dāng)大的歸巢率 | 微血管閉塞 | [130 , 132] |
| 腹膜內(nèi) | 低侵入性；高存活率 | 歸巢率低 | [116 , 134] |
| 鼻內(nèi) | 無(wú)創(chuàng)性；操作簡(jiǎn)單；重復(fù)給藥 | 缺乏臨床試驗(yàn)證據(jù) | [136–138] |
間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療缺血性腦卒中的移植時(shí)機(jī)
由于不同研究的給藥方式、劑量、神經(jīng)功能評(píng)價(jià)等不同，無(wú)法客觀得出最佳給藥時(shí)間。一項(xiàng)涉及141篇文章的薈萃分析將這些研究的給藥時(shí)間分為四組：0-6小時(shí)、12-24小時(shí)、2-7天和>7天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與12-24小時(shí)組和>7天組相比，2-7天組的綜合神經(jīng)功能評(píng)分明顯改善。
此外，0-6小時(shí)和2-7天之間沒(méi)有顯著差異，這表明IS后0-6小時(shí)和2-7天可能是給藥的最佳時(shí)間。一方面，IS后早期，局部腦組織缺氧缺能，炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，導(dǎo)致MSCs存活率低。因此，IS后2-7天給藥可能會(huì)增加MSCs的存活率，使MSCs發(fā)揮更大的作用。
另一方面，0-6小時(shí)給予MSCs誘導(dǎo)的神經(jīng)功能顯著改善可能與及時(shí)搶救缺血半暗帶神經(jīng)元、早期干預(yù)炎癥細(xì)胞、激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，與其他組相比，0-6 小時(shí)給藥導(dǎo)致感覺(jué)運(yùn)動(dòng)結(jié)果的最顯著改善。因此，腦卒中后7天內(nèi)及早給藥可能是治療的最佳時(shí)機(jī)。
間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療缺血性腦卒中的細(xì)胞劑量越多越好越好嗎？
MSC的劑量越大，獲益越大嗎？
林等在小鼠MCAO后24小時(shí)靜脈內(nèi)注射1×106和4×106人UC-MSCs，發(fā)現(xiàn)高劑量的人UC-MSCs不會(huì)導(dǎo)致更顯著的梗塞面積減少。作者認(rèn)為，這可能是由于靜脈注射大劑量的MSCs 后，大部分MSCs殘留在外周組織中，使得最終到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的MSCs數(shù)量沒(méi)有預(yù)期的多。
間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療缺血性腦卒中的臨床試驗(yàn)
大量臨床前數(shù)據(jù)證明了MSCs治療IS的可行性，干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用也值得期待。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明了MSCs治療IS的有效性和安全性。最早的臨床試驗(yàn)僅包括30名受試者，其中5名受試者在急性中風(fēng)后5-7周接受了1×108個(gè)MSCs。在1年的觀察期內(nèi)，這5名患者均未報(bào)告不良事件。且這5例患者的巴塞爾指數(shù) (BI) 均有明顯改善，提示神經(jīng)功能有一定改善。
李等招募了85名嚴(yán)重缺血性腦卒中患者。在5年隨訪期間，MSC治療組累積生存率更高，改良Rankin量表（mRS）評(píng)分較低（0-3）的患者更多，且無(wú)不良反應(yīng)。
此外，Jaillard等人進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究表明，盡管靜脈注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞并未改善BI、mRS和2年后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS)，但促進(jìn)了運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分的改善。
近年來(lái)，越來(lái)越多不同的臨床試驗(yàn)顯示出多元化臨床轉(zhuǎn)化的可能性。Levy等人進(jìn)行的I/II期臨床試驗(yàn)。首次證明單次靜脈注射同種異體BM-MSC是安全有效的。隨訪期間出現(xiàn)的15種嚴(yán)重不良反應(yīng)均與干細(xì)胞治療無(wú)關(guān)。此外，在第2階段靜脈注射150萬(wàn)個(gè)細(xì)胞/千克同種異體MSC顯示BI評(píng)分和NIHSS評(píng)分有顯著改善。
鄧等進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)，首次評(píng)估鞘內(nèi)輸注同種異體BM-MSCs治療IS的安全性和有效性。59名受試者每周接受四次同種異體BM-MSC鞘內(nèi)輸注（1×106細(xì)胞/公斤體重），主要是評(píng)估治療90天后的mRS評(píng)分和不良事件的發(fā)生情況。該項(xiàng)目仍在進(jìn)行中。一些文獻(xiàn)也報(bào)道了修飾的MSCs治療IS的臨床試驗(yàn)。
斯坦伯格等人將轉(zhuǎn)染Notch-1基因的BM-MSCsSB623細(xì)胞移植到18例慢性中風(fēng)患者腦內(nèi)；結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)24個(gè)月的治療后，歐洲卒中量表 (ESS) 評(píng)分、NIHSS評(píng)分、Fugl-Meyer (FM) 總分和FM運(yùn)動(dòng)量表評(píng)分顯著改善。有一張間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中患者的臨床試驗(yàn)表（表3)。
| Type of trial | Stroke type | Sample sizes | Cell type | Dose/single (S) or multiple (M) | Route | Time of adm. from stroke onset | Follow-up | Result | Reference |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| RCT | Acute IS | 30 | BM-MSCs/autologous | 5 × 107/M | IV | 4-5 weeks 7-9 weeks | 1 year | Significant improvement in BI. No significant difference in NIHSS and MRI scan | [200] |
| RCT | Acute IS | 85 | BM-MSCs/autologous | 5 × 107/M | IV | 5 weeks 7 weeks | 5 years | No significant side effects. Patients with mRS 0–3 significant increased | [201] |
| OL-PT | Chronic IS | 12 | BM-MSCs/autologous | 0.6–1.6 × 108/S | IV | 36–133 days | 1 year | No side effects. Decreasing of infarct volume by>20% at 1 week | [210] |
| OL-PT | Subacute IS | 11 | BM-MSCs/autologous | 85 × 106/S | IV | 7–30 days | 6 months | No side effects. Improvement in NIHSS, BI, and mRS | [211] |
| SB-CT | Acute IS | 20 | BM-MNCs/autologous | 1.59 × 108/S | IA | 5–9 days | 180 days | No side effects. No significant differences in neurological function | [212] |
| OL-PT | Chronic IS | 36 | BM-MSCs/allogeneic | 1.5 × 106/S | IV | >60 days | 12 months | No side effects. Significant improvement in BI and NIHSS | [213] |
| OL-PT | Chronic IS | 18 | SB623 cells/allogeneic | 2.5 × 106/S 5.0 × 106/S 10 × 106/S | IC | >60 days | 24 months | All experienced at least 1 treatment-emergent adverse event. Significant improvements in NIHSS F-M and ESS | [205] |
| RCT | Subacute IS | 31 | BM-MNCs/autologous | 1.0 × 106/S 3.0 × 106/S | IV | <2 weeks | 2 years | No significant improvements in NIHSS, BI, and mRs. Significant improvements in motor function | [202] |
| OL-PT | Chronic IS | 12 | BM-MNCs/autologous | Not provided | IV | 3-24 months | 4 years | No side effects. Significant improvements in mBI at 156 and 208 weeks | [214] |
討論
免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、血管生成和神經(jīng)回路重建是間充質(zhì)干細(xì)胞治療IS的主要機(jī)制。除旁分泌外，線粒體轉(zhuǎn)移或細(xì)胞外囊泡轉(zhuǎn)移也可能是MSCs發(fā)揮作用的主要途徑，MSC-EVs可能是MSCs治療IS的有效替代策略。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療延長(zhǎng)了治療缺血性腦卒中的時(shí)間窗，腦卒中后7天內(nèi)早期給藥可能是治療的最佳時(shí)機(jī)。雖然應(yīng)用血管內(nèi)注射MSCs可能是IS的適當(dāng)治療方法，但可能需要更多的努力來(lái)確定潛在的不良反應(yīng)。通過(guò)鼻內(nèi)途徑遞送MSCs也可能是一種很有前途的MSCs移植方式。
此外，需要研究用MSCs治療的最佳劑量。此外，有許多不同的治療策略可以優(yōu)化MSCs的療效；研究人員應(yīng)該在這方面開(kāi)展臨床試驗(yàn)，以期在未來(lái)實(shí)現(xiàn)更好的臨床轉(zhuǎn)化。
未來(lái)發(fā)展方向
間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)腦卒中逐漸被國(guó)家重視
近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)外相繼發(fā)表的研究成果不斷肯定了間充質(zhì)干細(xì)胞在干預(yù)腦卒中領(lǐng)域的潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞用于缺血性腦卒中也吸引了大量的研究學(xué)者。僅僅在中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)中粗略的檢索就能檢索到191項(xiàng)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞用于缺血性腦卒中的研究，而這些研究也只是眾多數(shù)據(jù)庫(kù)中的冰山一角。
在國(guó)家層面，也已將干細(xì)胞干預(yù)腦卒中項(xiàng)目納入了“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)計(jì)劃，并獲得了由國(guó)家財(cái)政經(jīng)費(fèi)撥款的大力支持。同時(shí)，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心數(shù)據(jù)顯示，其中用于缺血性腦卒中的間充質(zhì)干細(xì)胞新藥已經(jīng)獲得了臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可（受理號(hào)：JXSL1900126）。
結(jié)論
綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞移植為缺血性腦卒中的治療提供了希望。進(jìn)一步研究其作用機(jī)制，優(yōu)化其治療策略，將為間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床轉(zhuǎn)化打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
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