特應性皮炎 (AD) 是一種炎癥性疾病，其特征是極度瘙癢和皮膚損傷，影響全世界的人類。AD影響全世界大約15%–20%的人類，它正在成為一種更常見的診斷疾病。AD治療通常涉及藥物干預，如糖皮質(zhì)激素、過敏原特異性免疫療法、抗組胺藥或Janus激酶抑制劑，但這些治療只能提供暫時的緩解并表現(xiàn)出各種副作用。

間充質(zhì)干細胞治療特應性皮炎的臨床研究進展

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是多能干細胞，能夠分化成多種細胞譜系，包括骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞。MSCs可分離自骨髓、脂肪組織、臍帶血等多種組織來源。重要的是，間充質(zhì)干細胞顯示出獨特的免疫抑制和免疫耐受特性，這使得異基因間充質(zhì)干細胞移植成為理想的細胞療法。

近年來的研究表明，間充質(zhì)干細胞可作為免疫相關疾病（如哮喘、狼瘡和AD）的潛在替代療法。在本文中，我們將回顧MSCs和MSCs衍生的條件培養(yǎng)基和外泌體治療AD的最新進展。

特應性皮炎的發(fā)病機制

AD的發(fā)病機制是多因素的，包括遺傳易感性、免疫致病因素和表皮屏障缺陷。雖然AD的免疫發(fā)病機制很復雜，但已知輔助性T (Th) 細胞（由Th1和Th2細胞組成）在AD發(fā)病機制中發(fā)揮著核心作用（圖2)。

Th1細胞在細胞介導的炎癥反應中分泌干擾素γ (IFN-γ)、腫瘤壞死因子β (TNF-β) 和白細胞介素 (IL)-2，以激活細胞毒性、炎癥和遲發(fā)性超敏反應并促進巨噬細胞發(fā)育。相反，Th2細胞通常分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13細胞因子，以誘導B細胞產(chǎn)生抗體，如IgE，用于過敏反應。Th1和Th2細胞都與AD發(fā)病機制有關，并且分泌的細胞因子是復雜的相互關聯(lián)的。Th2細胞主要浸潤急性AD病變，而Th1細胞主要浸潤慢性AD病變。Th1細胞產(chǎn)生的IFN-γ可抑制Th2細胞活化，導致IgE合成減少。

因此，細胞因子表達的雙相特征通常發(fā)生在AD期間，Th2細胞激活在早期急性期優(yōu)于Th1細胞，反之亦然在后期慢性期。

干細胞治療特應性皮炎的作用機制

抑制皮膚炎癥

干細胞可通過減少全身炎癥減輕體內(nèi)特應性皮炎癥狀，間充質(zhì)干細胞（MSCs）調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡，上調(diào)Treg細胞。經(jīng)MSCs輸注的特應性皮炎皮損明顯改善，皮損中炎性細胞浸潤數(shù)量明顯減少，耳部引流淋巴結CD4+CD25+叉狀頭螺旋轉(zhuǎn)錄因子（Foxp）3+調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）數(shù)量明顯增加，IFN-γ/IL-4比例升高。

修復受損的皮膚屏障

另一學者將脂肪來源的MSCs外泌體注射到特應性皮炎小鼠體內(nèi)，而接受地塞米松的特應性皮炎小鼠作為對照組，共進行12次移植，結果測定：MSCs外泌體誘導表皮神經(jīng)酰胺和二氫神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，顯著減少了表皮失水，增強角質(zhì)層（SC）水合作用。經(jīng)干細胞治療后，模型小鼠皮膚病變的深RNA測序分析表明，MSCs外泌體恢復了皮膚屏障、脂質(zhì)代謝、細胞周期和炎癥反應的基因的表達。

干細胞可通過旁分泌的方式，促進神經(jīng)酰胺的從頭合成有效地恢復特應性皮炎中的表皮屏障功能，修復由慢性炎癥或自身免疫性疾病引起的皮損。

間充質(zhì)干細胞治療特應性皮炎的臨床案例

近年來，MSC的安全性和有效性也在人體臨床試驗中得到了評估。

2017年《Stem Cells》雜志中報道了，一項雙盲、隨機及對照的Ⅱ期臨床試驗進一步證明了其療效，在3個月的時間里，hUCB-MSCs被皮下注射到34名患有中度至重度AD的成年人中。隨機選擇患者接受2.5×107個細胞/kg 的低劑量或5.0×107個高劑量的 hUCB-MSC細胞/公斤。使用濕疹面積和嚴重程度指數(shù) (EASI) 評分、研究者總體評估 (IGA) 評分和特應性皮炎嚴重程度評分 (SCORAD) 評分來評估治療效果。

該研究表明，單次劑量的hUCB-MSCs導致AD表現(xiàn)的劑量依賴性改善，55%的患者在EASI評分、IGA評分和 SCORAD 評分中分別降低了50%、33%和50% , 在高劑量治療組。特別是，高劑量 hUCB-MSC治療使瘙癢評分降低了58%，并且在研究期間沒有發(fā)生嚴重的不良事件。

2021年，Shin等人報道了同種異體骨髓來源的MSCs (1.0×106細胞/公斤）以2周的間隔靜脈注射3次給五名常規(guī)治療難治的中度至重度AD成年患者。

然后，他們使用EASI評估了臨床反應，結果顯示在16周時有顯著改善，80% (4/5) 的患者在接受一兩次治療后達到EASI-50。在平均38周的患者中觀察到長期療效且無嚴重副作用，并且三種細胞因子CCL-17、IL-13和IL-22在五名參與者的終點顯著降低。

此外，hUCB-MSCs來源的無細胞條件培養(yǎng)基也被研究用于治療人類AD，結果表明，將條件培養(yǎng)基應用于輕度AD患者的病灶4周后，皮膚屏障得到加強增加Corneometer的水平并降低經(jīng)表皮水分流失的值。進一步的研究表明，條件培養(yǎng)基可能通過激活B細胞抑制IgE分泌來發(fā)揮其抗炎作用。

結論

特應性皮炎已成為許多物種中極為棘手的疾病，需要安全有效的治療方法。間充質(zhì)干細胞的特應性皮炎療法近年來得到了廣泛研究，因為它們顯示出獨特的免疫抑制和免疫耐受特征，這使得注射同種異體MSCs成為一種有前途的細胞療法。

在人體臨床試驗中，在使用同種異體hUCB-MSCs、骨髓來源的MSCs和hUCB-MSCs的無細胞條件培養(yǎng)基的治療中，已經(jīng)觀察到AD狀況的有效改善。

近年來，人們越來越關注間充質(zhì)干細胞外泌體治療各種疾病。在特應性皮炎治療中研究間充質(zhì)干細胞外泌體才剛剛開始，初步結果表明，間充質(zhì)干細胞外泌體減輕了小鼠和人類的AD病變。然而，在間充質(zhì)干細胞的療法成為伴侶動物和人類特應性皮炎的批準標準治療選擇之前，仍需要更多研究來評估MSCs或間充質(zhì)干細胞外泌體的最佳劑量、理想的給藥途徑以及制備和移植GMP的標準方法。

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參考資料：Najera, J, Hao, J. Recent advance in mesenchymal stem cells therapy for atopic dermatitis. J Cell Biochem. 2022; 1- 7. doi:10.1002/jcb.30365