近年來(lái)，南京醫(yī)科大學(xué)研究人員在《Cureus》期刊雜志發(fā)表一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的作用機(jī)制，南京醫(yī)科大學(xué)旨在討論來(lái)自不同組織的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療1型糖尿病中的作用，以及它們的可行性和局限性。結(jié)果證明間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一種非常有前途的T1D 新型治療方法，它們的發(fā)現(xiàn)通過(guò)允許改變細(xì)胞命運(yùn)和發(fā)展高階細(xì)胞結(jié)構(gòu)促進(jìn)了生物科學(xué)的發(fā)展。它們在降低空腹血糖、血紅蛋白A1c和C肽水平以及治療與T1D相關(guān)的微血管并發(fā)癥方面發(fā)揮著重要作用。
1型糖尿病 (T1D) 是一種慢性免疫介導(dǎo)性疾病，其特征是胰腺β細(xì)胞遭到破壞，導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏和高血糖癥。雖然確切的機(jī)制尚不清楚，但人們認(rèn)為T1D是通過(guò)針對(duì)β細(xì)胞抗原的免疫系統(tǒng)激活和促炎細(xì)胞因子反應(yīng)的啟動(dòng)而發(fā)展起來(lái)的。
環(huán)境因素、肥胖、病毒感染和營(yíng)養(yǎng)因素也是導(dǎo)致1型糖尿病的重要因素。T1D易患許多合并癥，例如肥胖、慢性腎病、代謝綜合征、冠狀動(dòng)脈疾病和高血壓。這種傾向可能導(dǎo)致更高的死亡率，在診斷后一年內(nèi)影響多達(dá)十分之一的成年患者。
實(shí)際上糖尿病腎病 (DN) 占全世界終末期腎病 (ESRD) 病例的40%。心血管事件占T1D死亡的70%，糖尿病患者的發(fā)生率是非糖尿病患者的10倍。因此，重點(diǎn)關(guān)注旨在降低低血糖和糖尿病酮癥酸中毒 (DKA) 等急性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)避免DN、神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變等長(zhǎng)期并發(fā)癥的新療法至關(guān)重要。
迄今為止，外源性胰島素是T1D最常見(jiàn)的治療方法。但是，它不能治愈這種疾病。胰島細(xì)胞移植和胰腺移植是近年來(lái)流行的另外兩種治療方法，但它們的臨床應(yīng)用可能受限于需要高劑量的免疫抑制劑、人尸體胰島的稀有性以及胰腺移植中需要大量手術(shù)。
干細(xì)胞療法是一種非常有前途的治療1型糖尿病的方法，因?yàn)樗鼈兡軌蚍只啥喾N細(xì)胞類型并具有再生潛力。干細(xì)胞可以根據(jù)其來(lái)源分為四個(gè)基本組，如圖1所示。
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)，也稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，是非造血的多能干細(xì)胞。它們可以從多種來(lái)源中提取，包括骨髓、肝臟、腎臟、脂肪組織、尿液、臍帶血、臍帶組織、沃頓氏膠質(zhì)、胎盤(pán)，甚至子宮內(nèi)膜組織。由于它們能夠分化成多種細(xì)胞類型，因此可用于重建受損組織。由于MSCs具有調(diào)節(jié)纖維化和組織再生的能力，以及它們調(diào)節(jié)免疫功能的能力，因此在T1D的治療中廣受歡迎。此外，它們還能產(chǎn)生多種分泌分子，如細(xì)胞因子和外泌體，這些分子在T1D的治療中起著至關(guān)重要的作用。
已發(fā)現(xiàn)多種機(jī)制在MSC對(duì)T1D的管理中發(fā)揮作用（圖2）。
不同間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的特性
我們總結(jié)了來(lái)自不同類型組織的間充質(zhì)干細(xì)胞的幾項(xiàng)研究的提取方法、優(yōu)勢(shì)、局限性和結(jié)果。
臍帶組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞
大多數(shù)臍帶組織來(lái)源的干細(xì)胞 (UC-MSC) 存在于臍帶的皮層下內(nèi)皮、血管周圍區(qū)域和沃頓氏膠質(zhì)中。據(jù)研究，從20cm的人臍帶中可提取出約1×106個(gè)UC-MSC。
最近的研究表明，在沒(méi)有免疫抑制治療的情況下，分化后的人UC-MSC的異種移植不會(huì)導(dǎo)致排斥反應(yīng)。
UC-MSC還可用于治療T1D的慢性并發(fā)癥，如神經(jīng)病變、DN和視網(wǎng)膜病變。
脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞
脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADSC) 是一組在胚胎發(fā)育過(guò)程中從中胚層產(chǎn)生的細(xì)胞。在幾種類型中，皮下脂肪組織似乎是臨床上最相關(guān)的來(lái)源，可以大量獲取，而且其分離僅具有輕微侵入性。
ADSC有效分化為IPC的能力的發(fā)現(xiàn)為T1D管理方法提供了新的思路。
ADSCs的利用可以幫助避免在從胚胎和誘導(dǎo)多能SCs中分離干細(xì)胞的過(guò)程中越來(lái)越多地遇到的倫理障礙和致瘤并發(fā)癥。ADSC用于治療應(yīng)用的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)恰好是相對(duì)無(wú)痛的過(guò)程和與骨髓獲取相比收獲的細(xì)胞數(shù)量的高產(chǎn)量。這些細(xì)胞不表達(dá)人類白細(xì)胞抗原-DR，因此無(wú)需免疫抑制即可通過(guò)靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和腎囊給藥成功移植到小鼠體內(nèi)。
除了在T1D中的治療用途外，ADSC療法還被證明可以減少DN和ESRD等并發(fā)癥帶來(lái)的不良反應(yīng)。
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）是一種在骨髓中含量豐富、免疫原性低的成體干細(xì)胞。骨髓干細(xì)胞大致分為造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。這些細(xì)胞來(lái)自同一個(gè)人，可能會(huì)最大限度地減少排斥問(wèn)題，并使其成為T1D的一種治療形式。由于其充分證明的低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)特性，BM-MSCs是T1D的一種有吸引力的治療選擇。
BM-MSCs已被證明可以減輕代謝和肝腎異常的影響，增強(qiáng)脂質(zhì)分布，并改善碳水化合物和血糖管理。在給糖尿病大鼠注射BM-MSCs八周后，與未用BM-MSCs治療的糖尿病大鼠相比，觀察到它們的血脂譜有所改善。此外，BM-MSCs 治療已被證明可以通過(guò)促進(jìn)內(nèi)源性肝細(xì)胞再生機(jī)制和增強(qiáng)肝功能來(lái)改善糖尿病相關(guān)的肝損傷。
BM-MSCs也被證明可以有效治療T1D的合并癥，例如DN、傷口愈合不良和勃起功能障礙 (ED)。
表1比較了源自骨髓、臍帶和脂肪組織的MSC的特性。
| 財(cái)產(chǎn) | 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 脂肪干細(xì)胞 |
| 增殖率 | 中等的 | 高于ADSC | 低于BM-MSC |
| 組織處理和細(xì)胞培養(yǎng) | 簡(jiǎn)單的 | 簡(jiǎn)單的 | 簡(jiǎn)單的 |
| 收獲技術(shù) | 無(wú)創(chuàng) | 侵入式 | 侵入式 |
| 供體年齡對(duì)細(xì)胞的影響 | 不受影響 | 隨年齡下降 | 隨年齡下降 |
| 細(xì)胞排斥 | 看不見(jiàn) | 看不見(jiàn) | 看不見(jiàn) |
| 腫瘤形成風(fēng)險(xiǎn) | 低的 | 低的 | 低的 |
| 抗炎特性 | 好的 | 好的 | 好的 |
| 胚胎標(biāo)記物的表達(dá) | 高的 | 低的 | 低的 |
BM-MSCs：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；ADSCs：脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞；UC-MSCs：臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞
干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床試驗(yàn)
表2列出了所有利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病和1型糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)（表2）。
| 作者 | 學(xué)習(xí)類型 | 樣本量 | 納入標(biāo)準(zhǔn) | 研究結(jié)果 | 不利影響 | 學(xué)習(xí)弱點(diǎn) |
| 伊扎迪等[24] | 一項(xiàng)三盲平行隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn) | 21 | 空腹C肽水平≥0.3nmol/L，存在三種針對(duì)胰腺β細(xì)胞的自身抗體（ICA、GAD或IA-2A）中的至少一種 | 低血糖發(fā)作次數(shù)和 HbA1c水平顯著降低，IL-4、IL-10和 TGF-β1增加，TNF-α、IL-6和其他促炎細(xì)胞因子減少。 | 輕度注射部位反應(yīng)、蕁麻疹和淋巴細(xì)胞輕度增加。 | 只有有限數(shù)量的患者符合規(guī)定的資格標(biāo)準(zhǔn)，這導(dǎo)致招募過(guò)程比預(yù)期的要長(zhǎng)。未考慮患者特定變量，如生活方式、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、壓力水平、運(yùn)動(dòng)和飲食。所有參與者都在他們?cè)\斷為 T1D 的早期階段被納入。 |
| 蔡等[25] | 試點(diǎn)隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究 | 42 | 年齡18-40歲，T1D病史≥2年且≤16年，HbA1c ≥7.5%（58mmol/mol）且≤10.5%（91mmol/mol），空腹血清C肽<0.1pmol/mL，并且每日胰島素需求<100IU | C肽曲線下面積和胰島素曲線下面積增加，HbA1c、空腹血糖和每日胰島素需求量減少。 | 嚴(yán)重的低血糖事件、短暫性腹痛和上呼吸道感染。 | 樣本量相對(duì)較小，隨訪時(shí)間較短。每個(gè)細(xì)胞產(chǎn)物的獨(dú)立貢獻(xiàn)沒(méi)有單獨(dú)評(píng)估。沒(méi)有實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立性。缺乏安慰劑可能會(huì)在生活質(zhì)量測(cè)量中產(chǎn)生偏差，這應(yīng)該在未來(lái)的大規(guī)模研究中得到驗(yàn)證。 |
| 盧等人[30] | 一項(xiàng)非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、平行設(shè)計(jì)的前瞻性研究 | 52 | 8至55歲（診斷為T1D后需要胰島素）且空腹C肽水平≥100pmol/L | 40.7%的患者空腹和/或餐后C肽水平較基線增加10%。三名受試者實(shí)現(xiàn)了胰島素獨(dú)立性，并在3至12個(gè)月內(nèi)保持無(wú)胰島素狀態(tài)。成人發(fā)病的T1D患者餐后C肽的百分比變化顯著增加。幼年型T1D患者的空腹或餐后C肽變化不顯著。 | 低燒 | 兩組基線時(shí)胰島素需求量的差異表明可能存在與非隨機(jī)設(shè)計(jì)相關(guān)的選擇偏倚。由于實(shí)驗(yàn)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，在數(shù)據(jù)收集過(guò)程中引入了潛在的混雜變量。 |
| Thakkar 等人[44] | 一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽的雙臂臨床試驗(yàn)。 | 20 | 病程>12個(gè)月的T1DM，存在GAD 抗體，年齡8至45歲，C肽水平低 | HbA1c、C肽、平均FBS和PPBS持續(xù)改善。減少GAD抗體和胰島素需求。 | 未報(bào)告 | 沒(méi)有實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立性。 |
| 丹塔斯等[45] | 一項(xiàng)前瞻性、雙中心、公開(kāi)試驗(yàn) | 17 | 美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)為<4個(gè)月，年齡在16至35歲之間，并且GAD 抗體呈陽(yáng)性。 | 六個(gè)月后基礎(chǔ)C肽水平增加。C肽水平和 C肽曲線下面積在六個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定。 | 短暫性頭痛、輕度局部輸液反應(yīng)、心動(dòng)過(guò)速、腹部絞痛、局部血栓性靜脈炎、輸液過(guò)程中短暫性輕度眼飛蚊癥和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（完全消退）。 | 該研究?jī)H包括有限數(shù)量的患者。無(wú)法確定 ADSC 對(duì)胰腺功能的有益作用是由于免疫調(diào)節(jié)還是繼發(fā)于它們?cè)?β 細(xì)胞中的分化。這是一項(xiàng)開(kāi)放式研究，大多數(shù)參與者只接受干預(yù)組的參與。 |
| Al Demour 等人。 | 前瞻性 1 期試點(diǎn)、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂和單中心研究。 | 4個(gè) | 成年男性患者，年齡25至65歲，1型或2型糖尿病，糖尿病病史≥5年，HbA1c≤10%，慢性ED病史至少六個(gè)月，體重指數(shù)在20至30之間，基線國(guó)際勃起功能指數(shù) (IIEF-15) 得分<26。僅考慮對(duì)先前的藥物治療如PDE5抑制劑和前列腺素E1無(wú)反應(yīng)的患者。 | 國(guó)際勃起功能指數(shù) 15、勃起硬度評(píng)分、性欲、性交滿意度和整體滿意度的顯著改善。 | 沒(méi)有任何 | 由于社會(huì)對(duì)這種新治療方式的接受度較低，該研究納入的患者數(shù)量有限。 |
| 卡爾森等人[66] | 開(kāi)放式單中心隨機(jī)試驗(yàn)研究 | 20 | 年齡18-40歲和新發(fā)T1D。 | 對(duì)照組在第一年顯示C肽峰值和曲線下的C肽均有損失。 | 病毒性上呼吸道感染、顯微鏡下結(jié)腸炎和霍頓氏頭痛 | 對(duì)照組中女性人數(shù)多于男性人數(shù)。然而，在更大規(guī)模的研究中，沒(méi)有記錄到性別對(duì) C 肽消耗的影響。 |
| Araujo 等[67] | 一項(xiàng)前瞻性、單中心、開(kāi)放性試驗(yàn) | 13 | 美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)為<4個(gè)月，年齡在16至35歲之間，并且存在GAD 抗體。 | 觀察到更好的血糖控制和更低的胰島素需求?；A(chǔ)C肽和年齡都與HbA1c的降低無(wú)關(guān)。HbA1c 水平有所改善，CD8+FoxP3+T細(xì)胞頻率更高。 | 短暫性頭痛、輕度局部輸液反應(yīng)、心動(dòng)過(guò)速、腹部絞痛、局部淺表血栓性靜脈炎、輸液過(guò)程中短暫性輕度飛蚊癥和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞 | 該研究包括一個(gè)小樣本量。與干預(yù)組相比，對(duì)照組的基線 C 肽水平較低。沒(méi)有單獨(dú)接受維生素 D 和胰島素治療的組來(lái)確定陽(yáng)性結(jié)果是否與同種異體ADSC、維生素D 或兩者有關(guān)。需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)確定這種干預(yù)的長(zhǎng)期安全性和有效性。該研究?jī)H選取空腹C肽≥0.3ng/mL的T1D患者。 |
| 胡等 [68] | 雙盲研究按隨機(jī)區(qū)組分為兩組 | 29 | 年齡不超過(guò) 25 歲，根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷為 T1D，T1D持續(xù)時(shí)間不超過(guò)6個(gè)月，并且空腹C肽 ≥ 0.3 ng/mL。 | HbA1c和C肽水平顯著改善。 | 沒(méi)有任何 | 該研究包括有限數(shù)量的患者。本研究?jī)H選取空腹C肽≥0.3ng/mL的T1D患者。 |
| 戴夫等人[69] | 前瞻性非隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn) | 10 | 年齡在 8 到 45 歲之間，確診 TID 至少六個(gè)月且 C 肽水平低。 | 平均Hb1Ac有所改善。觀察到平均血清 C肽增加以及外源性胰島素需求減少。平均GAD抗體減少。 | 沒(méi)有任何 | 未解決的問(wèn)題包括免疫排斥對(duì) IPC 的影響、實(shí)現(xiàn)完全治療所需的細(xì)胞劑量，以及植入技術(shù)或需要更強(qiáng)效的細(xì)胞（如調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞）。 |
間充質(zhì)干細(xì)胞被假定通過(guò)不同的機(jī)制在1型糖尿病和許多其他疾病中發(fā)揮作用。其中包括歸巢和免疫調(diào)節(jié)。
我們的綜述顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞不僅能有效降低空腹血糖、C肽和糖化血紅蛋白水平，還能治療與T1D相關(guān)的微血管并發(fā)癥。然而，T1D糖尿病的具體病理生理學(xué)仍然未知，因此難以開(kāi)發(fā)新的治療方法。
為了緩解T1D，我們還必須考慮其他因素對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞療效的影響，包括患者特定變量，如年齡、體重指數(shù)、生活方式、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、活動(dòng)水平、飲食、自身免疫狀況和藥物相互作用等。
越來(lái)越多的間充質(zhì)干細(xì)胞種類及衍生物被證實(shí)可改善1型糖尿病癥狀，相信未來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞在1型糖尿病治療中有廣泛的應(yīng)用前景。
參考資料：Cite this article as: Jayasinghe M, Prathiraja O, Perera P B, et al. (July 27, 2022) The Role of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Type 1 Diabetes . Cureus 14(7): e27337. doi:10.7759/cureus.27337
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