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什么是間充質(zhì)干細(xì)胞?間充質(zhì)干細(xì)胞類(lèi)型有哪些?

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是用于再生干細(xì)胞療法的研究最多的細(xì)胞類(lèi)型之一。這是因?yàn)樗鼈兙哂卸鄻踊哪芰Γ梢栽诟鞣N不同的條件下帶來(lái)有希望的結(jié)果。本文概述了三種最常見(jiàn)的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 來(lái)源及其主要作用機(jī)制(它們的工作原理)。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的類(lèi)型

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞?間充質(zhì)干細(xì)胞類(lèi)型有哪些?

干細(xì)胞是身體的原材料——所有其他具有特殊功能的細(xì)胞都是從這些細(xì)胞中產(chǎn)生的。間充質(zhì)干細(xì)胞是具有自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號(hào)傳導(dǎo)和分化特性的成體干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有自我更新能力,其特點(diǎn)是能夠分裂和發(fā)育成存在于特定組織或器官中的多種特化細(xì)胞類(lèi)型。 

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可來(lái)源于多種組織,包括脂肪組織(脂肪)、骨髓、臍帶組織、血液、肝臟、牙髓和皮膚。  

MSCs因其具有自我更新、分化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等特性而被廣泛用于各種疾病的治療。體外(在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行)和體內(nèi)(在活生物體中進(jìn)行)研究支持了對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療在臨床應(yīng)用中的機(jī)制、安全性和有效性的理解。(3)

根據(jù)Crigna等人在2018年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。

“MSCs主要通過(guò)旁分泌和內(nèi)分泌作用模式發(fā)揮其再生作用,包括免疫調(diào)節(jié)、抗炎、促有絲分裂、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化和血管生成影響。” (1)

本文將重點(diǎn)介紹源自脂肪組織 (ADSC)、骨髓 (BMSC) 和臍帶組織 (UC-MSC) 的間充質(zhì)干細(xì)胞。

什么是脂肪組織衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞(ADSCs)

脂肪組織來(lái)源的MSCs是從皮下脂肪組織(脂肪組織)中獲得的,它們可以通過(guò)吸脂手術(shù)快速大量獲得并具有高細(xì)胞活性 (2)。  

當(dāng)來(lái)自較年輕的捐贈(zèng)者時(shí),ADSC可能更有活力。對(duì)于參與自體手術(shù)(使用您的細(xì)胞)的老年患者來(lái)說(shuō),這可能是一個(gè)問(wèn)題,因?yàn)槔夏昙?xì)胞可能不太適合接受者的長(zhǎng)期生存。與老年供體相比,來(lái)自年輕供體的脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(ADSCs)具有更高的增殖率(移植后的存活率),但分化能力隨著年齡的增長(zhǎng)而保持,因此在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSCs)上具有優(yōu)勢(shì)

然而,ADSCs確實(shí)保持了它們分化為中胚層(中間細(xì)胞層)來(lái)源細(xì)胞的潛力,并且它們通常以其低免疫原性和調(diào)節(jié)作用而聞名。其中不到1%的細(xì)胞在其表面表達(dá)HLA-DR蛋白,從而產(chǎn)生免疫抑制作用,使其適用于同種異體移植的臨床應(yīng)用和治療耐藥性免疫疾病的療法。(2)

人們普遍認(rèn)為ADSC可用于各種不同的條件。ADSC也可以成為大多數(shù)骨科治療的可行來(lái)源。常見(jiàn)的應(yīng)用可能是脊髓損傷、關(guān)節(jié)炎、局部關(guān)節(jié)炎癥、膝蓋疼痛和其他肌肉骨骼問(wèn)題。

然而,在臨床環(huán)境中使用ADSC仍然存在一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括關(guān)于細(xì)胞年齡的增殖限制、有限的分化能力和協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)化。  

根據(jù)Mazini等人發(fā)表的一項(xiàng)研究。 

“ADSC在起源、類(lèi)型和使用方式方面代表了許多治療挑戰(zhàn),最近的不同研究為其在組織修復(fù)中的成功治療用途鋪平了道路。需要對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)使用有更多見(jiàn)解,以評(píng)估深入療效ADSCs治療的安全性和安全性,并評(píng)估臨床應(yīng)用中的效益風(fēng)險(xiǎn)比。干細(xì)胞的有益作用,以及組織再生的范例,可能不僅限于細(xì)胞修復(fù),還可能與細(xì)胞的短暫旁分泌作用?!?/p>

什么是骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC)

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSCs) 被歸類(lèi)為多能成體干細(xì)胞,通過(guò)其自我更新、分化和免疫調(diào)節(jié)特性廣泛用于治療各種疾病。  

“體外和體內(nèi)研究支持了BM-MSCs治療在臨床應(yīng)用中的機(jī)制、安全性和有效性的理解。I/II期臨床試驗(yàn)的數(shù)量正在加速;然而,它們的規(guī)模有限BMSCs的制備、運(yùn)輸和管理的主題、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致治療的輸入和結(jié)果不一致?!?nbsp;(3)

限制

骨髓采集是一種高度侵入性和痛苦的手術(shù),需要全身麻醉和多天的住院治療。BM-MSC構(gòu)成稀有種群,僅占基質(zhì)(干)細(xì)胞總數(shù)的0.002%,它們的分離取決于患者狀況和收集的物質(zhì)體積。(2)

類(lèi)似于ADSCs,骨髓干細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。當(dāng)采用同種異體(細(xì)胞來(lái)自第三方)治療時(shí),來(lái)自年輕捐贈(zèng)者的BM-MSC可能更有活力。這可能被證明是參與自體手術(shù)的老年患者的一個(gè)問(wèn)題,因?yàn)槔夏昙?xì)胞可能不太適合接受者的長(zhǎng)期生存。Chu等人概述了這個(gè)問(wèn)題。在2020年的一項(xiàng)研究中。  

“從老年人身上分離出來(lái)的干細(xì)胞增殖率低,分化成成骨細(xì)胞的能力低,而它們?cè)黾恿说蛲鰳?biāo)志物和SA-β-gal 陽(yáng)性細(xì)胞(衰老細(xì)胞的指標(biāo))的表達(dá)”(3)

大多數(shù)臨床前和臨床試驗(yàn)表明,BMSCs在治療各種疾病方面取得了可喜的成果,在隨訪期間幾乎沒(méi)有不良反應(yīng)。目前,BM-MSCs療法已用于骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病和運(yùn)動(dòng)相關(guān)損傷的治療。(3)

什么是臍帶組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSCs)

UC-MSCs 可以來(lái)自各種領(lǐng)域,包括沃頓膠質(zhì)、臍帶內(nèi)層和臍帶的血管周?chē)鷧^(qū)域。作為一種常見(jiàn)的廢棄組織,臍帶含有豐富的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞來(lái)源,因此可以通過(guò)非侵入性方式獲得 (14)。 

“UC-MSC是最原始的MSC類(lèi)型,其Oct4、Nanog、Sox2和KLF4標(biāo)記的更高表達(dá)表明?!?nbsp;(1) 

臍帶組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化成不同細(xì)胞類(lèi)型的能力,并且在上述三種類(lèi)型的干細(xì)胞(脂肪、骨髓、臍帶組織)中具有最大的增殖率。(2)

類(lèi)似于脂肪組織和骨髓來(lái)源的MSC,已知UC-MSC可以分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子,從而改善不同的細(xì)胞修復(fù)機(jī)制。(4)這些功能都有助于MSC的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。

無(wú)創(chuàng)細(xì)胞產(chǎn)品

UC-MSCs的采集過(guò)程是非侵入性的,因?yàn)樗恍枰獜幕颊呱砩咸崛?。MSCs直接取自道德捐贈(zèng)的人類(lèi)臍帶區(qū)域。 

UC-MSC還具有比BMSC和ASC高的增殖潛力,這意味著它們?cè)隗w外更有效地?cái)U(kuò)增,從而在獲得更高的細(xì)胞數(shù)量時(shí)實(shí)現(xiàn)更高的效率。(15)

研究發(fā)現(xiàn)與UC-MSCs相比,與細(xì)胞增殖(EGF)、PI3K-NFkB信號(hào)通路(TEK)和神經(jīng)發(fā)生(RTN1、 NPPB NRP2)相關(guān)的UC-MSCs基因上調(diào)(受體數(shù)量增加)在BM-MSC中。(15)

下圖顯示了BMSC、ADSC和UC-MSC之間的比較。  

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞,脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)比圖

?間充質(zhì)干細(xì)胞如何在體內(nèi)發(fā)揮作用?

間充質(zhì)干細(xì)胞利用其自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號(hào)傳導(dǎo)和分化特性來(lái)影響體內(nèi)的積極變化。  間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 還具有通過(guò)分裂和發(fā)育成存在于特定組織或器官中的多種特化細(xì)胞類(lèi)型來(lái)自我更新的能力。間充質(zhì)干細(xì)胞是成體干細(xì)胞,這意味著它們不存在倫理問(wèn)題,MSC并非來(lái)源于胚胎材料。

“不存在重大倫理問(wèn)題、免疫原性低和具有免疫調(diào)節(jié)功能的特點(diǎn)使MSCs成為干細(xì)胞治療的有希望的候選者?!?nbsp;– 姜等。(6)

免疫調(diào)節(jié)(調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng))

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可以通過(guò)在免疫系統(tǒng)激活不足時(shí)促進(jìn)炎癥反應(yīng)并在免疫系統(tǒng)過(guò)度激活時(shí)減少炎癥來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。MSC可以在防止免疫系統(tǒng)攻擊自身方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,類(lèi)似于許多自身免疫性疾病中可能出現(xiàn)的情況。

根據(jù) Bernardo等人2013年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。當(dāng)MSCs暴露于足夠水平的促炎標(biāo)志物(細(xì)胞因子)時(shí),會(huì)通過(guò)促進(jìn)免疫抑制反應(yīng)來(lái)抑制炎癥和促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)。(7)

根據(jù)Jiang等人于2019年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。 

“根據(jù)信號(hào)類(lèi)型或強(qiáng)度,MSCs分泌細(xì)胞因子以促進(jìn)或抑制免疫反應(yīng)以維持免疫平衡?!?/p>

同一項(xiàng)研究在下圖中概述了這種平衡。

圖 2. 展示免疫系統(tǒng)平衡的表格
圖 2. 展示免疫系統(tǒng)平衡的表格

抗炎(減少有害炎癥)

炎癥是免疫系統(tǒng)的一種反應(yīng),旨在保護(hù)身體免受有害的外部刺激,并幫助和修復(fù)身體。然而,當(dāng)炎癥失調(diào)時(shí)會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生不利影響。長(zhǎng)期失調(diào)的免疫系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致多種自身免疫性疾病,例如多發(fā)性硬化癥、1 型糖尿病、炎癥性腸病或狼瘡。(8)

間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎特性對(duì)其治療能力起著關(guān)鍵作用。??

間充質(zhì)干細(xì)胞如何減少炎癥

“不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)減少腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和干擾素-γ (IFN-γ) 的產(chǎn)生以及增加前列腺素 (PGE2) 和白細(xì)胞介素6 (IL-6) 的分泌來(lái)減輕炎癥?!?nbsp;(9) 

根據(jù) Gugjoo等人在2020年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。 

“一般來(lái)說(shuō),間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs) 在維持穩(wěn)態(tài)(免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性)方面的核心作用是通過(guò)與免疫細(xì)胞相互作用發(fā)生的,并通過(guò)細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞表面分子和代謝途徑介導(dǎo)。MSCs抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒性(9)

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌蛋白組和??細(xì)胞外囊泡(外泌體信號(hào))

間充質(zhì)干細(xì)胞的再生作用不僅僅依賴(lài)于它們的分化潛能和替代受損組織的能力,還通過(guò)旁分泌機(jī)制由它們的分泌組介導(dǎo)。(5)

MSC分泌蛋白組是一組釋放到體內(nèi)的生物活性因子,包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外囊泡、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、可溶性蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸。(5)

釋放的分泌蛋白組在許多生理過(guò)程的調(diào)節(jié)中起著重要作用,它們作為疾病的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)越來(lái)越受到關(guān)注。(10)

根據(jù) Arutyunyan 等人在2016年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。與骨髓來(lái)源(BM- MSCs)和脂肪組織衍生的(AT-MSCs)。(15)

此外,與BM相比,UC-MSC分泌的幾種重要細(xì)胞因子和造血生長(zhǎng)因子的數(shù)量顯著增加,包括G-CSF、GM-CSF、LIF、IL-1α、IL-6、IL-8和IL-11-MSC。這表明UC-MSC可能比其他來(lái)源的MSC更有效。 

歸巢屬性(MSCs如何知道去哪里)

間充質(zhì)干細(xì)胞的主要優(yōu)勢(shì)之一是由于其內(nèi)在的歸巢能力,它們能夠針對(duì)特定的關(guān)注區(qū)域。間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢在全身給藥時(shí)可定義為退出循環(huán)并遷移至損傷部位。(11)

根據(jù) Ullah 等人在 2019 年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。 

系統(tǒng)歸巢是由特定分子相互作用控制的多步驟過(guò)程?!跋到y(tǒng)歸巢的過(guò)程可以分為五個(gè)步驟:(1)束縛和滾動(dòng),(2)激活,(3)逮捕,(4)輪回或滲出,以及(5)遷移”。 

下圖概述了此過(guò)程。

圖3. 間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢特性
圖3. 間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢特性

?分化(成為新型細(xì)胞)

間充質(zhì)干細(xì)胞是多能干細(xì)胞,可以自我更新并分化成不同的細(xì)胞類(lèi)型。換句話說(shuō),間充質(zhì)干細(xì)胞可以變成多種不同的細(xì)胞類(lèi)型,包括:脂肪組織、軟骨、肌肉、肌腱/韌帶、骨骼、神經(jīng)元和肝細(xì)胞。 (12)

根據(jù)Almalki等人2016年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。- “MSC分化為特定的成熟細(xì)胞類(lèi)型受各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)分子和轉(zhuǎn)錄因子 (TF) 的控制。(12)

間充質(zhì)干細(xì)胞有助于組織再生和分化,包括維持穩(wěn)態(tài)和功能、適應(yīng)改變的代謝或環(huán)境要求以及修復(fù)受損組織。(13)

結(jié)論

圍繞間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的機(jī)制進(jìn)行了大量研究。許多研究概述了它們的多樣化能力,包括自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號(hào)傳導(dǎo)和分化特性。這些特性使MSCs能夠用于多種臨床環(huán)境中的多種退行性疾病。  

研究開(kāi)始表明,臍帶組織來(lái)源的 MSCs (UC-MSCs) 可能比其他來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞更有效,從而有可能提高其臨床療效。(15)   

要了解有關(guān)在臨床環(huán)境中使用UC-MSC的更多信息,請(qǐng)?jiān)L問(wèn)我們的協(xié)議頁(yè)面。DVC Stem提供了一種擴(kuò)大的干細(xì)胞治療,利用來(lái)自美國(guó) FDA 合規(guī)實(shí)驗(yàn)室的臍帶組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSC)。DVC Stem提供針對(duì)多種疾病的治療,包括多發(fā)性硬化癥、克羅恩氏病、帕金森氏癥和其他自身免疫性疾病。

參考: 

(1) Torres Crigna, A.、Daniele, C.、Gamez, C.、Medina Balbuena, S.、Pastene, DO、Nardozi, D.、… Bieback, K.(2018 年,6 月 15 日)。 以臨床前模型為重點(diǎn)的用于治療腎損傷的干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞。醫(yī)學(xué)前沿。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6013716/。

(2) Mazini, L.、Rochette, L.、Amine, M. 和 Malka, G.(2019 年,5 月 22 日)。 脂肪來(lái)源的干細(xì)胞 (ADSC) 的再生能力,與間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的比較。國(guó)際分子科學(xué)雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6566837/。

(3) Chu, D.-T., Phuong, TNT, Tien, NLB, Tran, DK, Thanh, VV, Quang, TL, … Kushekhar, K.(2020 年,1 月 21 日)。 人骨髓間充質(zhì)干/基質(zhì)細(xì)胞分離、培養(yǎng)、保存及臨床應(yīng)用進(jìn)展最新進(jìn)展。國(guó)際分子科學(xué)雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7037097/。

(4) Jin, HJ, Bae, YK, Kim, M., Kwon, S.-J., Jeon, HB, Choi, SJ, Kim, SW, Yang, YS, Oh, W., & Chang, JW ( 2013 年 9 月 3 日)。 來(lái)自骨髓、脂肪組織和臍帶血的人間充質(zhì)干細(xì)胞作為細(xì)胞治療來(lái)源的比較分析。國(guó)際分子科學(xué)雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794764/。

(5) Liau, LL, Looi, QH, Chia, WC, Subramaniam, T., Ng, MH, & Law, JX(2020 年,9 月 22 日)。 間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷。細(xì)胞與生物科學(xué)。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7510077/。

(6) Jiang, W., & Xu, J.(2020 年 1 月)。 間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)。細(xì)胞增殖。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6985662/。

(7) Bernardo, ME, & Fibbe, WE (2013)。間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞:炎癥的傳感器和開(kāi)關(guān)。 細(xì)胞干細(xì)胞,  13 (4), 392–402。https://doi.org/10.1016/j.stem.2013.09.006

(8) Ryu, J.-S., Jeong, E.-J., Kim, J.-Y., Park, SJ, Ju, WS, Kim, C.-H., Kim, J.-S. , & Choo, Y.-K. (2020 年 11 月 7 日)。 間充質(zhì)干細(xì)胞在炎癥和纖維化疾病中的應(yīng)用。國(guó)際分子科學(xué)雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7664655/。

(9) Gugjoo, MB、Hussain, S.、Amarpal, Shah, RA 和 Dhama, K. (2020)。 免疫和過(guò)敏性疾病中間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)和抗炎機(jī)制。最近關(guān)于炎癥和過(guò)敏藥物發(fā)現(xiàn)的專(zhuān)利。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7509741/。

(10) Stastna, M., & Van Eyk, JE(2012 年,2 月 1 日)。 調(diào)查分泌蛋白組:有關(guān)構(gòu)成心臟的細(xì)胞的課程。循環(huán)。心血管遺傳學(xué)。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3282018/。

(11) Ullah, M.、Liu, DD 和 Thakor, AS(2019 年,5 月 31 日)。 間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞歸巢:機(jī)制和改進(jìn)策略。i科學(xué)。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6529790/。

(12) Almalki, SG, & Agrawal, DK (2016)。 間充質(zhì)干細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。差異化;生物多樣性研究。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5010472/。

(13) Grafe, I.、Alexander, S.、Peterson, JR、Snider, TN、Levi, B.、Lee, B. 和 Mishina, Y.(2018 年,5 月 1 日)。 間充質(zhì)分化中的 TGF-β 家族信號(hào)。生物學(xué)中的冷泉港觀點(diǎn)。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5932590/。

(14) Walker, JT、Keating, A. 和 Davies, JE(2020 年,5 月 28 日)。 干細(xì)胞:臍帶/沃頓氏膠質(zhì)衍生。細(xì)胞工程和再生。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7992171/。

(15) Arutyunyan, I.、Elchaninov, A.、Makarov, A. 和 Fatkhudinov, T. (2016)。 臍帶作為間充質(zhì)干細(xì)胞療法的潛在來(lái)源。干細(xì)胞國(guó)際。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5019943/。

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間充質(zhì)干細(xì)胞和血腦屏障 (BBB)
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