概述：人間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），也稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞或藥用信號細(xì)胞，是再生醫(yī)學(xué)的重要成體干細(xì)胞，主要是由于它們的再生特性，如自我更新、分泌營養(yǎng)因子和誘導(dǎo)能力。間充質(zhì)細(xì)胞譜系。MSC還具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的歸巢和營養(yǎng)特性，影響受損組織周圍的微環(huán)境并增強(qiáng)組織修復(fù)，從而為基于細(xì)胞的療法提供廣闊的前景。

因此，MSCs成為臨床試驗(yàn)中廣泛使用的成體干細(xì)胞也就不足為奇了。為了更好地了解MSCs在臨床應(yīng)用中的當(dāng)前應(yīng)用，我們對全球進(jìn)行的 MSCs臨床試驗(yàn)報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行了全面審查。

我們總結(jié)了MSCs的生物學(xué)效應(yīng)和作用機(jī)制，闡明了最近的臨床試驗(yàn)階段和發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了MSCs在幾種代表性疾病中的治療作用，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肌肉骨骼疾病。最后，我們還強(qiáng)調(diào)了許多臨床試驗(yàn)面臨的挑戰(zhàn)，并提出了潛在的解決方案，以簡化MSC在常規(guī)臨床應(yīng)用和再生醫(yī)學(xué)中的使用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)和再生特性

間充質(zhì)干細(xì)胞命名簡史

MSC有多種命名法，所有命名法都具有相同的含義。每一個(gè)都表明一種能夠產(chǎn)生基質(zhì)細(xì)胞譜系的多能中胚層細(xì)胞亞型。

這些命名法包括Arnold Caplan在1970年代與胚胎雞肢芽中胚層細(xì)胞 (ECLBMC) 密切相關(guān)的Mesodermal Stem Cells、1988年Owen定義的Marrow Stromal Cells、Arnold定義的Mesenchymal stem cells (MSCs) Caplan于1991年、多能基質(zhì)細(xì)胞于2001年、ISCT的一組科學(xué)家于2005年定義的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞以及Arnold Caplan于2017年定義的藥物信號細(xì)胞。

將間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的名稱更改為藥物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的呼吁源于對作用機(jī)制的更好理解。在胚胎和胎兒階段，MSCs來源于中胚層，可以產(chǎn)生骨骼組織，如軟骨、骨骼、肌腱、韌帶、骨髓中的基質(zhì)細(xì)胞和結(jié)締組織。在成人組織中，大量研究證實(shí)了組織駐留MSC的再生能力，這些研究表明這些細(xì)胞可以在體外進(jìn)一步分化為基質(zhì)細(xì)胞，例如脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成肌細(xì)胞和成骨細(xì)胞。然而，在大多數(shù)基于 MSC 的細(xì)胞療法中，MSC通過分泌營養(yǎng)因子而不是分化成新的細(xì)胞類型來促進(jìn)組織修復(fù)和再生。Daniel BF Saris及其同事支持Caplan將MSCs名稱更改為Medicinal Signaling Cells的呼吁。

盡管在改進(jìn)MSC的命名法方面做出了所有努力，但科學(xué)界仍然主要使用間充質(zhì)干細(xì)胞作為MSC。2017年至2021年間（根據(jù)PubMed，2021年11月），使用“間充質(zhì)干細(xì)胞”名稱發(fā)表的科學(xué)出版物超過27,000篇，而以“間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞”發(fā)表的只有4,000篇，以“醫(yī)學(xué)信號細(xì)胞”發(fā)表的有29篇”。由于幾乎所有已注冊的臨床試驗(yàn)都是基于“間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞”或“間充質(zhì)干細(xì)胞”，因此基于MSC的應(yīng)用摘要均使用這兩個(gè)術(shù)語。

間充質(zhì)干細(xì)胞的來源

MSC的一大優(yōu)勢是其廣泛的可用性。據(jù)報(bào)道，MSCs是從胚胎、產(chǎn)前、胎兒和成人組織中分離出來的，并且可以在特定的培養(yǎng)條件下產(chǎn)生多個(gè)譜系。出生后分離的MSC的主要來源是來自臍帶和胎盤組織的細(xì)胞。來自成人組織的MCS來源主要是骨髓和脂肪組織（圖1）。

與免疫細(xì)胞一起，從各種組織中分離出的 MSC 顯示出免疫調(diào)節(jié)功能。MSC 的異質(zhì)性、單細(xì)胞 RNA 測序的應(yīng)用和基因編輯是用作破譯 MSC 獨(dú)特性的先進(jìn)技術(shù)的三個(gè)概念證明（中間和右邊）。細(xì)胞培養(yǎng)、擴(kuò)增和生物樣本庫是建立良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范以進(jìn)一步用于臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)程序（左）。

20年前，骨髓來源的MSCs (BM-MSCs) 被用作最常見的來源，然而，臍帶來源的MSCs (UC-MSCs) 和脂肪組織來源的MSCs (AT-MSCs) 也得到了廣泛的探索。根據(jù)ClinicalTrials.gov上的注冊研究，所有這三種類型的MSC都經(jīng)過了廣泛測試（圖2）。

A從1995年首次使用到2020 年，在ClinicalTrials.gov上每年注冊的基于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)的線圖。B基于所用主要來源的臨床試驗(yàn)數(shù)量餅圖：BM-MSC、UC-MSC、AT-干細(xì)胞。476項(xiàng)臨床試驗(yàn)未公開MSCs的來源，或細(xì)胞來源被命名為同種異體（61）。其他指來源于胎盤、牙髓、羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞等組織的細(xì)胞。

與UC-MSCs相比，從患者體內(nèi)自體采集BM-MSCs和AT-MSCs相對容易。然而，必須考慮重要因素，如患者的健康狀況、年齡、性別、體細(xì)胞突變，以及分離BM-MSC和AT-MSC的相對侵入性程序的后果。來自牙髓和其他來源的UC-MSC、AT-MSC、MSC的低溫保存在發(fā)達(dá)國家已被商業(yè)開發(fā)（圖1，右）。

間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制

最初，人們認(rèn)為MSCs的治療效果歸因于它們在靶組織中遷移和移植的歸巢能力。然而，后來的大量研究表明，MSC具有生物學(xué)和再生作用，主要是由于它們分泌的營養(yǎng)（再生）因子介導(dǎo)細(xì)胞間通訊、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖/分化和抗炎特性。通過產(chǎn)生細(xì)胞外囊泡 (EV)、細(xì)胞因子和生長因子，MSC已顯示出調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天性免疫系統(tǒng)反應(yīng)的卓越潛力。這些發(fā)現(xiàn)得到體外支持，和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，以及顯示免疫細(xì)胞和 MSC 之間相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的臨床數(shù)據(jù)（圖1，左）。

MSC的免疫調(diào)節(jié)功能是通過分泌的旁分泌因子實(shí)現(xiàn)的，例如β成纖維細(xì)胞生長因子 (bFGF)、胰島素樣生長因子1 (IGF-1)、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、表皮生長因子 (EGF) )、金屬蛋白酶-1 (TIMP-1)、顆粒體前體和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 的組織抑制劑（另見綜述），或通過與各種免疫細(xì)胞的直接細(xì)胞間通訊，如作為T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC) 和中性粒細(xì)胞，刺激或抑制免疫反應(yīng)。

MSC還具有稱為“免疫系統(tǒng)的傳感器和開關(guān)”的特定功能。該功能控制精確的開關(guān)，以在免疫系統(tǒng)未激活時(shí)促進(jìn)炎癥或在免疫系統(tǒng)過度激活時(shí)抑制炎癥。MSC與免疫系統(tǒng)之間的持續(xù)相互作用是平衡炎癥反應(yīng)和維持組織穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。MSCs與免疫細(xì)胞之間的幾種協(xié)同通訊在MSCs的臨床應(yīng)用中發(fā)揮著重要作用。越來越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在先天免疫和適應(yīng)性免疫中都發(fā)揮著重要作用。

最近，多項(xiàng)臨床前和臨床試驗(yàn)表明，盡管MSC和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 是兩種不同的細(xì)胞類型，但它們具有共同的特性，例如抑制或調(diào)節(jié)有害免疫反應(yīng)，因此這兩種協(xié)同細(xì)胞類型是最近專注于轉(zhuǎn)化研究，尤其是炎癥性疾病。

幾項(xiàng)臨床研究還報(bào)道，在肝病、骨關(guān)節(jié)炎、腎病、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、2型糖尿病和慢性移植物抗宿主病等疾病具有臨床應(yīng)用價(jià)值。Wang及其同事通過靜脈注射同種異體UC-MSC治療了30名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，并報(bào)告 Tregs百分比顯著升高。需要強(qiáng)調(diào)的是，雖然有針對MSCs和Tregs的臨床試驗(yàn)，但MSCs/Treg串?dāng)_的機(jī)制仍未得到很好的理解。需要更多隨機(jī)、安慰劑對照的臨床研究來確定MSCs給藥可以誘導(dǎo)Treg分化和擴(kuò)增的條件。

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌蛋白組（營養(yǎng)因子）

MSCs可以分泌生物活性分子，如生長因子、趨化因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞粘附分子、白細(xì)胞介素、激素、細(xì)胞外囊泡、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、microRNA和不同的DNA材料，以重塑組織微環(huán)境。這些營養(yǎng)因子通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抑制細(xì)胞死亡和纖維化、刺激血管形成、促進(jìn)組織重塑和修復(fù)、促進(jìn)傷口愈合而具有促再生作用。

越來越多的研究表明，MSC的許多治療作用可能是EV旁分泌因子分泌的結(jié)果，而不是細(xì)胞植入和對損傷部位的反應(yīng)。MSC-EVs不能自我復(fù)制，因此成為有吸引力的無細(xì)胞和更安全的治療來源，因?yàn)椴皇芸刂频募?xì)胞分裂和被其他細(xì)胞污染的風(fēng)險(xiǎn)被阻止了。

MSC-EVs已經(jīng)在多項(xiàng)肺修復(fù)和再生臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測試（臨床試驗(yàn)編號：NCT04313647、NCT04276987、NCT03857841）、軟骨（NCT04223622）、腦（NCT03384433）、皮膚（NCT04173650）、1型糖尿?。?NCT02138331）、難治性分子孔（NCT03437759）、急性缺血性中風(fēng)（NCT03384433）和腎損傷（NCT04700631）。

基于全球間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)概述

間充質(zhì)干細(xì)胞研究全球趨勢

對過去三十年使用MSC進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的分析全面概述了涉及這種有前途的細(xì)胞類型的臨床試驗(yàn)的實(shí)際數(shù)量和內(nèi)容。

根據(jù) ClinicalTrials.gov，截至我們的搜索日期：2021年7月14日，使用預(yù)定義標(biāo)準(zhǔn)“間充質(zhì)干細(xì)胞”注冊了1014項(xiàng)研究。自1995年首次報(bào)告以來，注冊臨床試驗(yàn)顯著增加。在第一個(gè)十年（從1995年到2005年），只有9項(xiàng)注冊臨床試驗(yàn)。從2006年到2015年，全球臨床試驗(yàn)增加了500項(xiàng)，2016年到2022年報(bào)告的新條目數(shù)量幾乎相同，其中53項(xiàng)試驗(yàn)注冊于2021年開始，2項(xiàng)試驗(yàn)于2022年開始（圖2），左邊）。值得一提的是，2020年臨床試驗(yàn)數(shù)量迅速增加。

接下來，我們探索了表1中顯示的使用MSC的臨床試驗(yàn)的全球分布?？傮w而言，中國進(jìn)行了294項(xiàng)臨床試驗(yàn)，美國216項(xiàng)，韓國78項(xiàng)，西班牙70項(xiàng)，伊朗39項(xiàng)，法國29項(xiàng)，印度尼西亞21項(xiàng)，約旦 20項(xiàng)和其他一些國家的臨床試驗(yàn)注冊在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中。

國家	所有臨床研究	百分比	介入性	觀察性的
中國	294	28.50%	289	5個(gè)
美國	216	20.90%	192	11
韓國	78	7.60%	70	8個(gè)
西班牙	70	6.80%	69	1個(gè)
伊朗	39	3.80%	39	0
法國	29	2.80%	28	1個(gè)
印度尼西亞	21	2.00%	21	0
約旦	20	1.90%	20	0
巴西	18	1.70%	18	0
意大利	16	1.50%	13	3個(gè)
印度	16	1.50%	16	0
德國	15	1.50%	13	2個(gè)
埃及	15	1.50%	14	1個(gè)
火雞	14	1.40%	13	1個(gè)
波蘭	13	1.30%	13	0
白俄羅斯	13	1.30%	12	1個(gè)
俄羅斯	12	1.20%	12	0
荷蘭	11	1.10%	11	0
丹麥	11	1.10%	11	0
加拿大	10	1.00%	9	1個(gè)
英國	9	0.90%	9	0
馬來西亞	9	0.90%	9	0
巴基斯坦	8個(gè)	0.80%	8個(gè)	0
以色列	8個(gè)	0.80%	8個(gè)	0
越南	8個(gè)	0.80%	8個(gè)	0
捷克共和國	5個(gè)	0.50%	5個(gè)	0
哥倫比亞	5個(gè)	0.50%	4個(gè)	1個(gè)
澳大利亞	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
挪威	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
智利	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
希臘	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
巴拿馬	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
墨西哥	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
日本	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
奧地利	3個(gè)	0.30%	3個(gè)	0
瑞士	3個(gè)	0.30%	3個(gè)	0
多巴哥	2個(gè)	0.20%	2個(gè)	0
哈薩克斯坦	2個(gè)	0.20%	2個(gè)	0
泰國	2個(gè)	0.20%	1個(gè)	1個(gè)
阿拉伯聯(lián)合酋長國	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
新西蘭	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
安道爾	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
厄瓜多爾	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
黎巴嫩	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
孟加拉國	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
新加坡	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
愛爾蘭	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
斯洛文尼亞	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
開曼群島	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
全部的	1033	100	983	37

其中許多臨床試驗(yàn)是在不同國家的不同中心之間進(jìn)行的，強(qiáng)調(diào)了國際合作的重要性和納入更多不同的人群。以介入研究為主，中國研究組注冊的研究有289項(xiàng)，其次是美國（192項(xiàng)）、韓國（70項(xiàng)）、西班牙（69項(xiàng)）、伊朗（39項(xiàng)）等國家，如表1所示。對于觀察性研究，美國11項(xiàng)，韓國8項(xiàng)，中國5項(xiàng)，意大利3 項(xiàng)，德國2項(xiàng)，白俄羅斯、加拿大、哥倫比亞、埃及、法國、西班牙、土耳其和泰國1項(xiàng)。

大多數(shù)在中國進(jìn)行的研究都是介入性的，這表明MSCs細(xì)胞在臨床實(shí)踐中的使用比iPSCs等其他細(xì)胞產(chǎn)品要多，后者的臨床研究要少得多，而且主要是觀察性的。

在所有注冊的臨床試驗(yàn)中，28項(xiàng)為早期I期，250項(xiàng)為I期，341項(xiàng)為I/II期研究，183項(xiàng)為II期研究，255項(xiàng)為II/III期研究，31項(xiàng)為III期研究，以及4項(xiàng)研究作為IV期臨床試驗(yàn)（圖3，左）。

在臨床試驗(yàn)狀態(tài)方面，經(jīng)過259項(xiàng)狀態(tài)不明的研究和204項(xiàng)招募，完成了300多項(xiàng)臨床試驗(yàn)（圖3）。還有大量研究終止 (29) 或暫停 (14)，但沒有對這些決定的原因作出解釋。在所有這些注冊臨床試驗(yàn)中，共有55,733名注冊參與者，其中18,215人是在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)招募的，其次是美國（15,411人）、韓國（2,518人）、西班牙（2,348人）和其他國家（圖4）。

甲：根據(jù)調(diào)查階段的臨床試驗(yàn)餅圖分布。乙：根據(jù)研究狀態(tài)對臨床試驗(yàn)進(jìn)行條形印跡。值得注意的是，大量臨床試驗(yàn)缺乏進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的更新。

間充質(zhì)干細(xì)胞的移植途徑

MSC臨床試驗(yàn)中使用了幾種給藥途徑（圖5A)。靜脈、皮下、腹腔注射為全身途徑，適用于發(fā)生于全身的疾病。其他管理途徑是針對更具體的疾病狀況的本地交付。

例如，表面應(yīng)用主要用于風(fēng)險(xiǎn)最低的皮膚科領(lǐng)域。心內(nèi)注射多用于心血管疾病，關(guān)節(jié)內(nèi)注射多用于膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎。這兩種給藥方法需要精確和細(xì)心。對于大多數(shù)試驗(yàn)，MSCs在病變部位給藥，除非采用全身方法。骨骼或軟骨等致密組織需要更復(fù)雜的程序。我們發(fā)現(xiàn)數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用靜脈輸液。

Lalu及其同事提供的一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)對1000多名患者進(jìn)行了全面的薈萃分析概述，證實(shí)MSCs給藥與急性炎癥相關(guān)毒性、器官系統(tǒng)并發(fā)癥和衰竭、感染、惡性腫瘤或死亡之間沒有生物學(xué)聯(lián)系，證實(shí)靜脈給藥安全可靠。

A:決定給藥（給藥）決策的四個(gè)關(guān)鍵因素是給藥劑量、給藥頻率、給藥間隔和懸浮方法。突出顯示了這些臨床試驗(yàn)針對的六種給藥途徑和器官。B:這些注冊臨床試驗(yàn)針對的疾病類型概述。

還有幾種技術(shù)可以將MSC直接輸送到器官和組織的特定區(qū)域。例如，MSC的遞送已被證明可以通過在視覺控制下直接注射器注射到心室來實(shí)現(xiàn)，這通常由特定的導(dǎo)管遞送NOGA系統(tǒng)引導(dǎo)，這被證明是微創(chuàng)的。

劑量、給藥頻率、間隔和懸浮液是MSC給藥的重要參數(shù)。許多臨床試驗(yàn)中報(bào)告的劑量因注射途徑而異。MSC劑量通常由患者的狀況和治療特性決定。在MSC臨床試驗(yàn)中，劑量頻率、間隔和劑量差異很大。劑量通常以細(xì)胞/公斤體重來描述。目前我們無法定義確切的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)橛刑嗖煌募膊『筒“Y需要針對每種疾病采取特定和精確的方法和相關(guān)決策。

還記錄了劑量將從最低劑量開始，如果沒有嚴(yán)重的不良副作用，則逐漸增加。許多早期MSC試驗(yàn)僅給予一劑，以實(shí)現(xiàn)簡單并降低成本。另一方面，一些慢性適應(yīng)癥如骨關(guān)節(jié)炎和慢性肝功能衰竭需要多次給藥才能確保有效治療。

單細(xì)胞懸浮液的管理是另一個(gè)必須考慮的重要方面。Henry及其同事對17名慢性缺血性心肌病患者進(jìn)行了心肌內(nèi)脂肪來源的MSCs注射，其中2名患者出現(xiàn)心力衰竭，但其原因與手術(shù)沒有直接關(guān)系。該研究沒有提供證據(jù)表明在給藥前是否對細(xì)胞進(jìn)行了過濾以確保注射的細(xì)胞處于單細(xì)胞懸浮液中。當(dāng)注射的細(xì)胞不在單細(xì)胞懸浮液中時(shí)，可能會發(fā)生血栓形成和栓塞并發(fā)癥，特別是如果它們形成細(xì)胞團(tuán)塊，這在心肌內(nèi)注射時(shí)特別危險(xiǎn)。

靜脈注射 (iv) 是臨床治療中最常用的途徑。必須根據(jù)受傷區(qū)域、受傷器官和局部血管系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)仔細(xì)評估和選擇細(xì)胞移植的最佳方法。仔細(xì)閱讀臨床前數(shù)據(jù)非常重要，因?yàn)槟壳斑€沒有足夠的臨床試驗(yàn)來比較不同途徑的療效和安全性。

總之，在選擇最佳的MSC移植劑量和給藥方法之前，有必要在臨床前研究中進(jìn)行評估，并全面評估患者的狀況、疾病進(jìn)展、治療方案和潛在的途徑風(fēng)險(xiǎn)。

質(zhì)量控制

高質(zhì)量的MSCs對于確保臨床試驗(yàn)的安全性和有效性至關(guān)重要。了解每個(gè)衍生的MSC系的分子和細(xì)胞機(jī)制，具有適當(dāng)和完整的臨床試驗(yàn)文件以及所有重要因素，包括仔細(xì)選擇患者、治療方案和程序、時(shí)間、劑量、途徑，如果決定對所選的多次給藥細(xì)胞。還必須注意的是，源自自體骨髓的MSC具有高度異質(zhì)性，并且由于年齡、性別和一般健康狀況而因患者而異。

規(guī)章制度

在交付臨床使用的細(xì)胞產(chǎn)品之前，間充質(zhì)干細(xì)胞需要根據(jù)良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）進(jìn)行從實(shí)驗(yàn)室到床邊的處理，這主要被稱為生物制造或生物銀行，以及生產(chǎn)高級治療藥物產(chǎn)品（ATMP）。這些過程包括使用各種協(xié)議的細(xì)胞培養(yǎng)、擴(kuò)增和生物庫，這些協(xié)議必須向主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)成功注冊，其中必須包含在臨床實(shí)踐中使用基于細(xì)胞的醫(yī)藥產(chǎn)品的批準(zhǔn)監(jiān)管綱要。

監(jiān)管內(nèi)容包括間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品的藥理學(xué)、免疫學(xué)和代謝活性；如何使用細(xì)胞在受體中的功能，間充質(zhì)干細(xì)胞是否需要體外擴(kuò)增以達(dá)到最佳劑量，以及如何考慮在給藥前對細(xì)胞進(jìn)行最小的操作。細(xì)胞基產(chǎn)品的開發(fā)與藥物管理產(chǎn)品幾乎相同，包括從非臨床到臨床研究的步驟，以及由不同授權(quán)機(jī)構(gòu)監(jiān)管的市場授權(quán)程序。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的臨床研究

基于MSC的細(xì)胞療法被廣泛應(yīng)用于多種疾病的臨床試驗(yàn)中（圖5B），主要應(yīng)用于目前療法無法完全治愈的領(lǐng)域。如圖5B所示，近兩年MSC臨床試驗(yàn)的數(shù)量迅速增加。

盡管這些試驗(yàn)中有少數(shù)提供了已發(fā)表的結(jié)果，但可以肯定的是，間充質(zhì)干細(xì)胞療法是一種安全有效的治療方法。如圖5B所示其中，MSC治療臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的健康問題是肌肉骨骼疾病，全球共有212項(xiàng)試驗(yàn)。其次是神經(jīng)病學(xué)和呼吸病學(xué)，臨床試驗(yàn)數(shù)量分別為163個(gè)和117個(gè)。MSC臨床試驗(yàn)涉及的其他醫(yī)學(xué)專業(yè)包括免疫學(xué)、心臟病學(xué)、肝病學(xué)。

有91項(xiàng)臨床試驗(yàn)無法歸類于特定醫(yī)學(xué)專業(yè)，例如汗腺疾病和敗血癥。近年來，MSC療法一直是醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)，尤其是在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。再生和抗炎功能是對患者的好處。在這里，我們描述了肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的幾種成功的MSCs臨床結(jié)果。

肌肉骨骼疾病

一項(xiàng)全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，2020年全球有超過17.1億人患有肌肉骨骼疾病。基于MSC的細(xì)胞療法可以為老年人或受傷患者提供骨骼和軟骨再生。此外，MSCs的免疫調(diào)節(jié)能力可以緩解與骨退化相關(guān)的炎癥癥狀。MSC試驗(yàn)治療的最常見的肌肉骨骼疾病是骨關(guān)節(jié)炎。

骨關(guān)節(jié)炎是一種伴隨炎癥和疼痛的退行性關(guān)節(jié)疾病。目前，還沒有發(fā)明出對恢復(fù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能有明顯療效的藥物。骨關(guān)節(jié)炎的常見治療通常僅限于癥狀和疼痛控制，而不是長期治愈。因此，骨關(guān)節(jié)炎治療是基于MSC的臨床試驗(yàn)中最受關(guān)注的肌肉骨骼疾病之一。

CARTISTEM 是一種MSC產(chǎn)品，由同種異體臍帶血來源的MSC和4%透明質(zhì)酸鹽水凝膠組成（NCT01041001，NCT01626677）。

作為骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的一種有前途的治療方法，它于2012年獲得韓國MFDS監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市。CARTISTEM應(yīng)用于病變部位，通過手術(shù)植入修復(fù)全層軟骨缺損。

Lim及其同事描述了CARTISTEMIII期多中心隨機(jī)48周臨床試驗(yàn)和 2021年延長的5年臨床隨訪的結(jié)果。該臨床試驗(yàn)招募了103名ICRS（國際軟骨修復(fù)協(xié)會）4級參與者——膝關(guān)節(jié)單一、有癥狀、大型、全層股骨髁或滑車軟骨缺損。由于之前報(bào)道過在類似情況下具有臨床優(yōu)勢，因此精心選擇微骨折作為主動(dòng)控制。參與者按1:1的比例隨機(jī)分為兩組，包括UCB-MSC-HA組（50人）和微骨折組（53人）。主要結(jié)局是在48周關(guān)節(jié)鏡檢查時(shí)ICRS評估至少達(dá)到1級的參與者比例。97.7%的UCB-MSC-HA組達(dá)到了主要結(jié)果，而71.7%的微骨折組達(dá)到了主要結(jié)果。次要結(jié)果包括多個(gè)參數(shù)，例如組織學(xué)評估、疼痛視覺模擬量表 (VAS) 評分的變化、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC) 以及不良事件。UCB-MSC-HA組在活檢分析的組織學(xué)評估中得分更高。兩組在治療后48周時(shí)的VAS和WOMAC評分均有顯著改善。然而，這兩組之間沒有明顯差異。在5年的延長隨訪研究中，UCB-MSC-HA組保持了之前ICRS、VAS和WOMAS的積極作用。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

哺乳動(dòng)物神經(jīng)元的再生潛力有限。一旦它們受損或退化，就很難恢復(fù)其功能。神經(jīng)系統(tǒng)疾病種類繁多，主要是神經(jīng)損傷和神經(jīng)退行性疾病。大腦和脊髓的創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷具有很高的致殘率和死亡率，并可能誘發(fā)認(rèn)知和行為癥狀。之前有報(bào)道稱，BM-MSC可以毫無損傷地穿過血腦屏障，遷移到損傷部位，通過產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)元再生。UC-MSCs也被證明是安全的，有益于感覺和運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，并緩解與多個(gè)生物分子支架結(jié)合的神經(jīng)性疼痛。

一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、多發(fā)性硬化癥 (MS) 和肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS)，在老年人中更為常見，并且隨著預(yù)期壽命的延長，它們的患病率也在增加。臨床前和臨床試驗(yàn)研究使用各種來源的 MSCs治療AD、PD、MS和AML。這些疾病的病理生理學(xué)仍在研究中，但假設(shè)這些疾病是由于衰老導(dǎo)致神經(jīng)元中異常蛋白質(zhì)聚集引起的 。

在ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中注冊了163項(xiàng)使用MSC治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)。雖然，許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)注冊了在AD患者中使用MSCs或MSCs-EVs產(chǎn)品（NCT01297218、NCT01696591、NCT02054208、NCT03172117、NCT03117738、NCT04228666、NCT02600130、NCT04855955），但很少有已經(jīng)正式完成并且發(fā)表了NCT01297218等成果。使用MSCs有許多挑戰(zhàn)需要解決，包括改進(jìn)預(yù)試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，例如建立有效的動(dòng)物模型和精確的注射次數(shù)和遞送路線優(yōu)化。關(guān)于MSCs-EVs管理，它們的異質(zhì)性、分離和生產(chǎn)技術(shù)需要在用于人體試驗(yàn)之前得到很好的建立。此外，可能需要進(jìn)一步確認(rèn)MSCs和MSCs-EVs產(chǎn)品的長期安全使用情況。

PD治療的臨床試驗(yàn)有10多項(xiàng)（僅舉幾例：NCT02611167、NCT03684122、NCT04506073、NCT03550183），MS的治療有34項(xiàng)（NCT01377870、NCT01854957、NCT01730547、NCT03778333等）。但是和AD類似，很多結(jié)果都沒有發(fā)表。PD治療不是一個(gè)完全了解的過程，需要額外的研究和更長的隨訪期。

對脊髓損傷（SCI）功能的研究也表明，傳統(tǒng)使用MSCs細(xì)胞療法并沒有實(shí)質(zhì)性的有益效果，并可能導(dǎo)致各種并發(fā)癥。在臨床前和臨床研究中，研究人員已采取替代策略，使用生物相容性生物材料支架與MSC的組合來改善治療效果，以提供有益概念的證據(jù)。支架似乎能夠增加干細(xì)胞的存活機(jī)會，甚至促進(jìn)神經(jīng)重新連接。

結(jié)束語

總之，這篇綜述提供了對當(dāng)前基于MSC的臨床應(yīng)用的簡明分析。在全球范圍內(nèi)，人們對使用MSC或MSC衍生的ATMP進(jìn)行疾病緩解和/或疾病治愈療法的興趣越來越大。經(jīng)過5多年積累的研究和理解，間充質(zhì)干細(xì)胞是再生醫(yī)學(xué)中研究和應(yīng)用最多的成體干細(xì)胞之一。MSC的分離、繁殖、維護(hù)、大規(guī)模生產(chǎn)以及功能表征和鑒定的方法已經(jīng)很成熟。

目前的MSCs研究基礎(chǔ)肯定可以在轉(zhuǎn)化過程中提供關(guān)鍵指導(dǎo)，生命、計(jì)算科學(xué)和制造進(jìn)步中的新技術(shù)可以幫助深入研究，以證明未來各種嚴(yán)重疾病的有效治療方案。

參考資料：Jovic, D.、Yu, Y.、Wang, D.等。基于 MSC 的細(xì)胞療法的全球趨勢簡要概述。 干細(xì)胞 Rev and Rep 18 , 1525–1545 (2022)。https://doi.org/10.1007/s12015-022-10369-1

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