概述：神經(jīng)退行性疾病 (ND) 是影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的一系列臨床病癥。目前尚無治愈方法，治療主要集中在減緩病情進(jìn)展或緩解癥狀。

使用來自不同來源的各種細(xì)胞類型的細(xì)胞療法正在作為針對(duì)多種神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗(yàn)進(jìn)行。它們包括神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞，以及源自胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞。在這篇綜述中，我們列出了神經(jīng)干細(xì)胞移植療法在神經(jīng)退行性疾病的的臨床試驗(yàn)列表，其中包括33項(xiàng)使用神經(jīng)干祖細(xì)胞的試驗(yàn)、8項(xiàng)使用分化神經(jīng)細(xì)胞的試驗(yàn)以及7項(xiàng)ND中涉及非神經(jīng)細(xì)胞的109項(xiàng)試驗(yàn)。一些早期臨床試驗(yàn)顯示了令人鼓舞的結(jié)果，需要在隨機(jī)環(huán)境中進(jìn)行進(jìn)一步研究。然而，考慮到試驗(yàn)的相對(duì)成本以及罕見疾病的情況，這樣的決定性試驗(yàn)可能是不可能的。

神經(jīng)系細(xì)胞移植可通過多種機(jī)制產(chǎn)生臨床益處，例如：（1）與內(nèi)源性微環(huán)境協(xié)同作用，上調(diào)固有細(xì)胞增殖或神經(jīng)保護(hù)，增強(qiáng)移植組織的整體再生能力；（2）融入內(nèi)源性宿主網(wǎng)絡(luò)，替代相關(guān)細(xì)胞/損傷細(xì)胞并形成功能性突觸。因此，本綜述的重點(diǎn)是詳細(xì)介紹使用NSCs和神經(jīng)系細(xì)胞治療ND的最新臨床試驗(yàn)。涉及其他來源干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)也已列出，但未詳述。

方法

對(duì)于每種疾病，搜索疾病名稱（帕金森氏病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、亨廷頓病、黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性、阿爾茨海默病、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、路易體癡呆、額顳葉變性、多系統(tǒng)萎縮）、神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和細(xì)胞治療均在ClinicalTrials.gov上進(jìn)行。討論了使用神經(jīng)譜系細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療的疾病。它們也將列在表中，然后是每種疾病類型的非神經(jīng)譜系細(xì)胞臨床試驗(yàn)。為此目的，僅包括干預(yù)性研究而不包括觀察性研究。已終止、撤回、暫?；蛭粗ㄒ淹瓿扇掌诘珷顟B(tài)超過2年未驗(yàn)證）的研究被排除在外。同樣，本研究中省略了未在ClinicalTrials.gov中注冊(cè)的研究。

神經(jīng)干細(xì)胞與帕金森病

帕金森病是一種慢性ND，其特征是黑質(zhì)中多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失。表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、姿勢(shì)不穩(wěn)和肌肉強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)障礙。早期可以使用左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑和單胺氧化酶抑制劑等藥物有效治療，但這些藥物無法阻止?jié)撛诘纳窠?jīng)退行性變。迄今為止，尚無可逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程的治療方法。

自80年代末以來，多個(gè)研究小組將人類胎兒腹側(cè)中腦 (fVM) 組織移植到PD患者的尾狀核和殼核中，從而使PD癥狀得到一定程度的改善。對(duì)fVM移植人體臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步分析表明，各種參數(shù)都有臨床改善，對(duì)于病程較短的輕度PD患者來說，效果最佳。然而，這種移植物與運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生有關(guān)， 推測(cè)是由于捐贈(zèng)的移植物中存在血清素能細(xì)胞。

韓等人在一本書的章節(jié)中總結(jié)了胎兒腦源性神經(jīng)干細(xì)胞移植到帕金森病患者的早期試驗(yàn)的臨床結(jié)果。與患者（在12個(gè)月到24年之間觀察，13項(xiàng)試驗(yàn)中有11項(xiàng)觀察到癥狀改善，12項(xiàng)試驗(yàn)中有3項(xiàng)報(bào)告有運(yùn)動(dòng)障礙。此外，移植物存活率較低，因此每位患者需要多個(gè)供體。隨著DA神經(jīng)元分化方案的進(jìn)步，DA神經(jīng)元可以從各種細(xì)胞來源（ESC、iPSC和MSC）中分化出來，這些更加明確和分化的細(xì)胞群、更加同質(zhì)化導(dǎo)致了新一波的細(xì)胞倡議PD患者的移植。

延伸閱讀：拜耳表示神經(jīng)元干細(xì)胞療法治療帕金森病：首個(gè)1期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果

ClinicalTrials.gov上列出了18項(xiàng)試驗(yàn)，其中4項(xiàng)是神經(jīng)譜系試驗(yàn)，直接輸送到大腦中（表1）。有1項(xiàng)試驗(yàn)利用沃頓膠 (WJ) MSC通過體外分化衍生的NSC (NCT03684122)。間充質(zhì)干細(xì)胞的多能特性使其能夠分化成多種細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元和其他神經(jīng)元細(xì)胞。與未分化的WJ-MSC相比，分化為NSC的WJ-MSC被發(fā)現(xiàn)具有增強(qiáng)的治療潛力。這些NSC保留了其免疫調(diào)節(jié)特性，同時(shí)顯示出神經(jīng)外胚層特征。

還有另外2項(xiàng)使用神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 的臨床試驗(yàn)（NCT03309514和 NCT01329926），但均因資金不足而被撤回。另外3項(xiàng)研究涉及分化的神經(jīng)細(xì)胞，特別是含有雪旺細(xì)胞的周圍神經(jīng)移植物，以及從人胚胎干細(xì)胞分化而來的DA神經(jīng)元。兩項(xiàng)將自體周圍神經(jīng)移植物直接植入黑質(zhì)的試驗(yàn)表明，其安全、可行且具有臨床獲益。使用周圍神經(jīng)移植物的挑戰(zhàn)在于它們含有異質(zhì)的細(xì)胞類型群。雖然它已被證明可行且安全，但其功效仍有待更多數(shù)據(jù)。

神經(jīng)干細(xì)胞與肌萎縮側(cè)索硬化癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 是一種進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，影響皮質(zhì)、腦干和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，全球發(fā)病率為每10萬人中2-3例。受影響的患者患有進(jìn)行性肌肉無力、萎縮、痙攣和癱瘓，最終在3-5年內(nèi)死亡。大多數(shù) (90%) 病例是散發(fā)性的，其余10%是家族性ALS。迄今為止，尚無治愈方法或有效療法來阻止疾病的進(jìn)展。

干細(xì)胞移植被認(rèn)為是一種有前途的治療選擇 , 因?yàn)樗鼈兣鋫淞藦?fù)雜的細(xì)胞機(jī)制，可以通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子來改變局部環(huán)境, 還可能分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，以提高谷氨酸再攝取的效率，這一過程在ALS中被破壞。此外，分化為神經(jīng)元細(xì)胞的移植干細(xì)胞可能與天然運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元形成突觸，提供營養(yǎng)和/或接觸介導(dǎo)的支持。多項(xiàng)研究已證明不同來源的干細(xì)胞的安全性和有效性，例如胎兒NSC、外周血干細(xì)胞、MSC、和嗅鞘細(xì)胞（ALS中神經(jīng)譜系的分化細(xì)胞）患者。

在記錄的32項(xiàng)細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)中，有5項(xiàng)涉及神經(jīng)相關(guān)細(xì)胞并通過直接注射輸送（表2）。只有一名患者使用椎管內(nèi)注射的人類胎兒神經(jīng)干細(xì)胞，這表明所有6名登記參與者在18個(gè)月內(nèi)沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中2名患者的步行評(píng)分有所改善。這項(xiàng)研究擴(kuò)展到另外12名參與者，在60個(gè)月內(nèi)既沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，也沒有增加疾病進(jìn)展，并且在移植后第1個(gè)月到第4個(gè)月期間ALS功能評(píng)定量表有所改善。

接下來，Kadimastem等人證明鞘內(nèi)注射100-2.5億個(gè)ESC衍生的星形膠質(zhì)細(xì)胞AstroRx可以顯著降低6個(gè)月的疾病進(jìn)展速度 (NCT03482050)。還有另外2項(xiàng)試驗(yàn)，其中一項(xiàng)使用尚未開始招募的神經(jīng)膠質(zhì)限制性祖細(xì)胞，另一項(xiàng)使用經(jīng)過基因工程改造以超表達(dá)神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 的人類NPC，結(jié)果表明這些細(xì)胞的單次給藥是安全的，并且能夠在移植后長達(dá)42個(gè)月內(nèi)提供新的支持細(xì)胞并輸送GDNF。

MSC是最常用于治療ALS的細(xì)胞（32項(xiàng)試驗(yàn)中的24項(xiàng)）。在所有試驗(yàn)中，24項(xiàng)（73%）是I/II期試驗(yàn)，主要是小患者樣本的安全性試驗(yàn)，32項(xiàng)試驗(yàn)中有11項(xiàng)沒有指定細(xì)胞劑量。需要更多的研究來闡明最有效的細(xì)胞來源和劑量、給藥方法和移植頻率，以及早期診斷疾病的能力，以在不可逆損傷發(fā)生之前改善細(xì)胞治療的結(jié)果。

神經(jīng)干細(xì)胞與多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)變性和軸突損失。其特征是由離散的炎性脫髓鞘區(qū)域組成的早期急性病變，通過髓鞘再生解決或演變成慢性病變，伴有軸突損失、少突膠質(zhì)細(xì)胞損失和神經(jīng)膠質(zhì)疤痕。目前的疾病修飾療法可以通過免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)來預(yù)防或延緩疾病進(jìn)展，盡管存在潛在的嚴(yán)重不良事件。一旦出現(xiàn)進(jìn)行性殘疾，目前就無法治愈。

共檢索到48項(xiàng)涉及多發(fā)性硬化癥細(xì)胞治療的研究（表3），其中5項(xiàng)細(xì)胞來源為神經(jīng)譜系（10.4%），22項(xiàng)使用MSC作為供體細(xì)胞，10項(xiàng)使用樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞作為免疫治療方法。在使用神經(jīng)譜系細(xì)胞的臨床試驗(yàn)中，2項(xiàng)使用自體來源，3項(xiàng)使用同種異體（2項(xiàng)胎兒血和1項(xiàng)臍帶血）。鞘內(nèi)/心室內(nèi)途徑是這些細(xì)胞的給藥方式。

第一個(gè)I期試驗(yàn)于2014年開始，鞘內(nèi)注射自體MSC衍生的NPC，分3劑，每劑1000萬個(gè)細(xì)胞，間隔3個(gè)月。MSC衍生的NPC是MSC的一個(gè)亞群，表現(xiàn)出神經(jīng)外胚層譜系特征，但中胚層分化能力降低，最大限度地減少異位分化的風(fēng)險(xiǎn)。與MSC類似，這些NPC在體外和體內(nèi)都表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)和營養(yǎng)特性，同時(shí)上調(diào)包括肝細(xì)胞生長因子在內(nèi)的營養(yǎng)因子，令人鼓舞的結(jié)果是一半?yún)⑴c者的肌肉力量和膀胱功能得到改善。此外，與基線相比，十分之四的參與者的擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評(píng)分有所下降，并且沒有報(bào)告嚴(yán)重不良事件。

據(jù)報(bào)道，免疫療法取得了一些成功，例如使用針對(duì)髓磷脂堿性蛋白、髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白和蛋白脂質(zhì)蛋白 (PLP) 的自體T細(xì)胞，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中導(dǎo)致年復(fù)發(fā)率降低。絕大多數(shù)使用MSC的試驗(yàn)數(shù)量較少（n=7-60），這表明靜脈或鞘內(nèi)方法的結(jié)果相似。

罕見的神經(jīng)退行性疾病

一組罕見的ND已歸入本節(jié)，包括Pelizaeus-Merzbacher病 (PMD)、Batten病和一些酶缺乏癥（表4）。PMD是一種X連鎖髓鞘形成不足疾病，會(huì)導(dǎo)致大腦白質(zhì)逐漸退化，導(dǎo)致學(xué)習(xí)、協(xié)調(diào)和運(yùn)動(dòng)技能出現(xiàn)問題。PLP1基因的基因重復(fù)和點(diǎn)突變導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)髓鞘生成異常或運(yùn)輸異常。神經(jīng)元蠟質(zhì)脂褐質(zhì)沉著癥 (NCL)，也稱為 Batten 病，是一種異質(zhì)性溶酶體貯積病，其特征是神經(jīng)變性，具有進(jìn)行性視力和認(rèn)知能力下降的共同臨床特征。

表4.ClinicalTrials.gov上列出了針對(duì)Batten和Pelizaeus-Merzbacher疾病的臨床試驗(yàn)。

迄今為止，已經(jīng)有一些基于干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，細(xì)胞來源范圍從人類胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生的NSC到來自骨髓和圍產(chǎn)期組織（包括胎盤、臍帶和臍帶血）的造血干細(xì)胞（HSC）。3項(xiàng)試驗(yàn)使用了直接CNS遞送同種異體CNS衍生的NSC，其中一項(xiàng)試驗(yàn)使用了臍帶血衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞。使用人類CNS干細(xì)胞治療NCL是一項(xiàng)涉及純化的人類NSC群的首次人體臨床試驗(yàn)，用于ND (NCT00337636)。結(jié)果表明，NCL中的神經(jīng)細(xì)胞移植基本上是安全的，尸檢時(shí)確定了長期植入的證據(jù)，表明NSC在ND中具有治療作用。
神經(jīng)干細(xì)胞與亨廷頓氏病

亨廷頓病 (HD) 是一種常染色體顯性ND，認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和精神能力在2-3年內(nèi)逐漸下降。HD主要影響中等棘紋狀體神經(jīng)元，使其成為細(xì)胞治療的有吸引力的目標(biāo)。在檢索到的4項(xiàng)試驗(yàn)中，只有1項(xiàng)使用胎兒神經(jīng)元組織（表5）。在這項(xiàng)具有開創(chuàng)性的法國研究中，人類胎兒移植物在6年的時(shí)間里證明了3名參與者的存活率以及運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的顯著改善，但此后逐漸消失，表明缺乏永久治愈方法。其他3項(xiàng)試驗(yàn)涉及使用MSC，特別是Cellavita-HD，最新的II/III期試驗(yàn)于2020年啟動(dòng)。

據(jù)Kim等人評(píng)論，還有許多其他旨在治療HD的活躍臨床試驗(yàn)，其中干細(xì)胞療法約占 10% (3/28)。干細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)在于，新的神經(jīng)元可以替代受影響大腦區(qū)域中的退化細(xì)胞，從而改善疾病狀況。通過將細(xì)胞改造為過度分泌BDNF、GDNF或其他神經(jīng)營養(yǎng)因子，或者將干細(xì)胞與HD基因修飾療法相結(jié)合，可以進(jìn)一步提高這種功效。

神經(jīng)干細(xì)胞與黃斑變性

黃斑變性 (MD) 有兩種主要形式：Stargardt病 (STGD1) 是兒童和年輕人MD的最常見原因，年齡相關(guān)性黃斑變性影響著世界人口的8.7%，而Stargardt病是ABCA4基因突變的結(jié)果，并導(dǎo)致逐漸嚴(yán)重的損害的視線。萎縮性年齡相關(guān)性MD的關(guān)鍵特征是視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 和覆蓋的感光細(xì)胞進(jìn)行性萎縮，如STGD1，而年齡相關(guān)性MD是由于暴露于遺傳和環(huán)境因素的免疫介導(dǎo)和氧化應(yīng)激所致。盡管用健康細(xì)胞補(bǔ)充退化的 RPE 細(xì)胞可以通過支持上層感光細(xì)胞的功能和存活而帶來益處，但它們目前無法治愈。

列出了22項(xiàng)試驗(yàn)，其中16項(xiàng)涉及神經(jīng)相關(guān)細(xì)胞（表6）。其中6項(xiàng)試驗(yàn)使用了來自ESC系MA09的ESC衍生RPE細(xì)胞。第一個(gè)ESC衍生的RPE 細(xì)胞于2011年啟動(dòng)，有12名參與者 (NCT01469832)，其中視網(wǎng)膜下注射200000個(gè)ESCs-RPE細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)是安全的，但沒有確定益處。另外2項(xiàng)試驗(yàn)（針對(duì)STGD1的NCT01345006和針對(duì)年齡相關(guān)性MD的NCT01344993）證明，在移植后長達(dá)37個(gè)月內(nèi)使用相同的hESC-RPE來源，獲得了類似的令人放心的安全結(jié)果。

在這2項(xiàng)僅對(duì)1只眼睛進(jìn)行治療的試驗(yàn)中，除了與視力相關(guān)的生活質(zhì)量指標(biāo)有所改善外，大多數(shù)接受治療的眼睛（17只眼睛中的10只）的最佳矯正視力 (BCVA) 均有所改善。此后，3家公司開發(fā)了至少4種不同的ESC衍生的RPE細(xì)胞產(chǎn)品（CPCB-RPE1、ASP7316、ASP7317和PF-05206388），目前正在進(jìn)行針對(duì)不同形式MD的I/II期臨床試驗(yàn)（表6）。

其中，CPCB-RPE1已被證明是安全的，并且對(duì)于患有晚期干齡相關(guān)MD的參與者在移植后1年具有良好的耐受性，15名參與者中有4名的BCVA有所改善。在較高劑量的hESC衍生的RPE下，觀察到局灶性敏感性降低和色素沉著過度視網(wǎng)膜變薄的情況，這表明存在潛在的危害，并表明應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待退化早期階段的干預(yù)。

2013年，高橋博士在1名患者中領(lǐng)導(dǎo)了第一個(gè)使用自體人iPSC衍生的RPE治療MD的臨床試驗(yàn)。除了黃斑囊樣水腫外，該患者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件或排斥反應(yīng)，BCVA在移植后1年保持穩(wěn)定(JPRN-UMIN000011929)。

目前還有另外2項(xiàng)針對(duì)MD的自體iPSC-RPE試驗(yàn)已注冊(cè)（2020年的NCT04339764和2022年的NCT05445063）。

大多數(shù)用于治療MD的供體細(xì)胞通常是分化的RPE細(xì)胞類型。盡管如此，我們發(fā)現(xiàn)有6項(xiàng)試驗(yàn)使用自體骨髓干細(xì)胞 (BMSC)、人臍帶組織來源的細(xì)胞和同種異體臍帶MSC通過各種途徑進(jìn)行細(xì)胞治療（表6）。盡管第一次試驗(yàn)早在2011年就進(jìn)行了，但目前還沒有使用細(xì)胞療法治療MD的III期試驗(yàn)，這暗示了開發(fā)有效的MD細(xì)胞療法的困難。

討論

我們發(fā)現(xiàn)8項(xiàng)臨床試驗(yàn)涉及NSCs，10項(xiàng)涉及神經(jīng)祖細(xì)胞，23項(xiàng)涉及分化神經(jīng)細(xì)胞。

NSCs已顯示出治療ND的潛力，但尚未得到充分利用。

哺乳動(dòng)物大腦通過神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細(xì)胞生成進(jìn)行修復(fù)和再生的能力有限。在可用于治療的細(xì)胞來源中，NSCs比其他細(xì)胞來源更具優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗粌H能促進(jìn)多能分化，替代神經(jīng)和非神經(jīng)細(xì)胞類型，還能通過分泌營養(yǎng)因子參與調(diào)節(jié)炎癥損傷。另一方面，胎兒組織移植需要多個(gè)供體，因?yàn)槊總€(gè)供體的干細(xì)胞數(shù)量少，而且移植存活率低，移植前還需要協(xié)調(diào)收集、處理和分析工作，因此給后勤工作帶來了巨大挑戰(zhàn)。

生物工程支架能再現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)的條件，加強(qiáng)不同類型細(xì)胞、移植細(xì)胞和宿主細(xì)胞、健康組織和損傷組織之間的交換和串聯(lián)，同時(shí)提供細(xì)胞支持，這將是向前邁進(jìn)的一步。

使用先進(jìn)的低溫保存技術(shù)可能有助于解決神經(jīng)外科移植手術(shù)日程安排方面的一些后勤問題。當(dāng)務(wù)之急是進(jìn)一步提高從不同細(xì)胞來源精確分化所需細(xì)胞的能力，同時(shí)將致瘤風(fēng)險(xiǎn)降至最低，并對(duì)這些細(xì)胞的特征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以確定其多重潛能或系限制。

對(duì)于通過直接神經(jīng)移植術(shù)進(jìn)行的細(xì)胞療法，開發(fā)微創(chuàng)但高度精確的手術(shù)技術(shù)也至關(guān)重要，而目前更高分辨率的成像技術(shù)可實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的移植置放和術(shù)后觀察，因此現(xiàn)在正是時(shí)候，同樣重要的是，在設(shè)計(jì)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的同時(shí)，規(guī)范疾病評(píng)分量表和長期可衡量的結(jié)果，以確定治療的有效性。最后，我們需要推進(jìn)早期檢測(cè)和干預(yù)，以發(fā)揮細(xì)胞療法的最大潛力。

參考資料：范一平等，神經(jīng)細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗(yàn)，干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，2023，szad041， https: 

免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識(shí)，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請(qǐng)隨時(shí)聯(lián)系我。