近年來(lái)干細(xì)胞研究的快速發(fā)展為其在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。在過(guò)去的幾年里，針對(duì)廣泛的適應(yīng)癥啟動(dòng)了數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)。神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和損傷仍然是再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)挑戰(zhàn)。

神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)的最佳細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兛梢苑只癁槌墒旒?xì)胞，最重要的是，分化為功能性神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。然而，它們的應(yīng)用受到多種因素的限制，例如難以獲取原材料、細(xì)胞數(shù)量有限、體外培養(yǎng)存在問(wèn)題、時(shí)間長(zhǎng)且昂貴以及倫理考慮。

另一方面，根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，大多數(shù)涉及細(xì)胞療法的注冊(cè)臨床試驗(yàn)都是使用從胎衣或成人體組織中獲得的間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞/信號(hào)細(xì)胞（MSC）進(jìn)行的。間充質(zhì)干細(xì)胞是多能細(xì)胞，在體外適當(dāng)條件下也能分化為神經(jīng)元樣和膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞；然而，它們的主要治療作用更多地與分泌和支持特性相關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞作為細(xì)胞生態(tài)位的天然組成部分，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)以及營(yíng)養(yǎng)因子的分泌影響環(huán)境。

強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合！神經(jīng)干細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞相互作用成為神經(jīng)再生的方法

近期，國(guó)際期刊雜志《細(xì)胞》發(fā)表了一篇神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 和間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的相互作用作為大腦研究和神經(jīng)再生的一種有前途的方法的綜述，在這篇綜述中，我們討論了與雙邊MSC-NSC相互作用、環(huán)境條件下MSC向神經(jīng)細(xì)胞（嵴衍生細(xì)胞亞群）分化、生物支架或通過(guò)重建與NSC共培養(yǎng)相關(guān)的各種治療策略和激活機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞合作的潛在能力

間充質(zhì)干細(xì)胞可以遷移到大腦受損部位，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)和血管保護(hù)作用。此外，它們可以促進(jìn)受損大腦皮層的細(xì)胞再生，而它們的分泌組對(duì)腦外傷后的神經(jīng)元具有有利的影響。

然而，關(guān)于MSC是否可以與NSC或其生態(tài)位相互作用以提高NSC分化為成熟和功能性神經(jīng)元的再生能力的研究仍在進(jìn)行中。間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞單獨(dú)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的再生潛力較低，但它們獨(dú)特的功能可以建立協(xié)同關(guān)系，這對(duì)于增強(qiáng)治療效果至關(guān)重要。神經(jīng)干細(xì)胞移植可以提供新的神經(jīng)祖細(xì)胞，而MSC可以通過(guò)佐劑效應(yīng)和細(xì)胞間接觸來(lái)免疫微環(huán)境并支持新生成的神經(jīng)母細(xì)胞的存活和分化（圖1）。

什么是神經(jīng)干細(xì)胞

神經(jīng)干細(xì)胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一種關(guān)鍵的細(xì)胞類(lèi)型，具有以下特性和來(lái)源：

• 特性：
  • 神經(jīng)干細(xì)胞具有自我更新能力，能夠不斷分裂產(chǎn)生新的細(xì)胞。
  • 它們具有分化為多種神經(jīng)細(xì)胞類(lèi)型的潛能，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。
  • 這些細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展、修復(fù)和再生中起著關(guān)鍵作用。
• 來(lái)源：
  • 神經(jīng)干細(xì)胞主要存在于胚胎發(fā)育早期的神經(jīng)管中，以及成年動(dòng)物的特定區(qū)域，如大腦的海馬組織、球和脊髓的室管膜下區(qū)等。
  • 它們也可以通過(guò)胚胎干細(xì)胞（ESCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）等分化而來(lái)。
• 應(yīng)用：
  • 神經(jīng)干細(xì)胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面顯示出巨大的潛力，例如帕金森病、阿爾茨海默病、腦卒中和多發(fā)性硬化癥等。
  • 通過(guò)移植神經(jīng)干細(xì)胞，可以分化為多巴胺能神經(jīng)元或修復(fù)受損的神經(jīng)元，從而改善患者的神經(jīng)功能和認(rèn)知功能。

神經(jīng)干細(xì)胞的研究和應(yīng)用是神經(jīng)科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿話題，為治療神經(jīng)退行性疾病提供了新的可能性。

此外，成人大腦中的神經(jīng)干細(xì)胞以兩種狀態(tài)存在：它們可以是活躍的或靜止的，這分別與兩個(gè)重要的生態(tài)位控制過(guò)程：神經(jīng)發(fā)生和靜止有關(guān)。

靜止神經(jīng)干細(xì)胞的活化被描述為神經(jīng)發(fā)生的第一階段。神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細(xì)胞生成受到大量協(xié)同和拮抗因子的嚴(yán)格控制，如細(xì)胞因子、形態(tài)發(fā)生因子或生態(tài)位微環(huán)境中的神經(jīng)遞質(zhì)（圖3）。

神經(jīng)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明神經(jīng)干細(xì)胞在細(xì)胞治療中的應(yīng)用具有巨大的重要性。

目前，在ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的臨床研究多達(dá)74項(xiàng)。人們對(duì)應(yīng)用這些干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病越來(lái)越感興趣，包括缺血性中風(fēng)、帕金森病和阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 或脊髓損傷 (SCI)。由于內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的恢復(fù)能力無(wú)效，因此對(duì)多種來(lái)源的NSC進(jìn)行了測(cè)試，包括胎兒和成人CNS衍生的NSC、來(lái)自多能干細(xì)胞的神經(jīng)祖細(xì)胞以及非神經(jīng)干細(xì)胞：表格1）。

到目前為止，尚未選擇理想的可用來(lái)源。每個(gè)來(lái)源都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，下表總結(jié)了這些優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一種多功能的干細(xì)胞，具有多種來(lái)源，包括骨髓、脂肪、臍帶等。以下是關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的關(guān)鍵特性和應(yīng)用領(lǐng)域：

1. 來(lái)源與特性

• 多能性：MSCs能夠分化成多種類(lèi)型的細(xì)胞，如骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等。
• 自我復(fù)制：MSCs具有自我更新的能力，能夠持續(xù)提供新的細(xì)胞，有助于替代老化或受損的細(xì)胞。
• 低免疫原性：由于不表達(dá)HLA-DR等免疫相關(guān)抗原，MSCs在移植時(shí)引起的免疫排斥反應(yīng)較低，這使得它們?cè)谥委熋庖呦嚓P(guān)疾病時(shí)具有潛在的優(yōu)勢(shì)。

2. 應(yīng)用領(lǐng)域

• 再生醫(yī)學(xué)：MSCs在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景，特別是在治療各種組織和器官損傷方面。
• 免疫調(diào)節(jié)：MSCs通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活性，減少炎癥，抑制免疫反應(yīng)，因此在自身免疫性疾病和移植排斥病的治療中扮演重要角色。
• 促進(jìn)組織修復(fù)：MSCs還可以通過(guò)釋放生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)組織修復(fù)，有助于將其他細(xì)胞招募到損傷部位，促進(jìn)新血管的形成。

間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種多功能的干細(xì)胞，其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用展現(xiàn)出巨大的潛力和前景。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，MSCs有望為治療多種疾病提供新的方法和策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞的支持機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞具有在損傷部位重新增殖的能力、免疫調(diào)節(jié)能力以及由分泌活性和外泌體釋放組成的旁分泌活性，因此可對(duì)受損組織的再生產(chǎn)生重大影響。通過(guò)細(xì)胞間的接觸，間充質(zhì)干細(xì)胞可接收到適當(dāng)?shù)拇碳ば盘?hào)，通過(guò)有絲分裂獨(dú)立地復(fù)制出相同的細(xì)胞，然后遷移、修復(fù)和替代受損細(xì)胞。這種交流是由被稱(chēng)為外泌體或細(xì)胞外囊泡（EVs）的關(guān)鍵介質(zhì)促成的。

增加間充質(zhì)干細(xì)胞神經(jīng)源潛力的策略

在再生醫(yī)學(xué)中，間充質(zhì)干細(xì)胞可用作神經(jīng)細(xì)胞的來(lái)源或作為神經(jīng)干細(xì)胞的支持物。在此，我們重點(diǎn)關(guān)注兩種前景廣闊的方法–神經(jīng)球培養(yǎng)和細(xì)胞支架三維培養(yǎng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的當(dāng)前臨床應(yīng)用和未來(lái)展望

使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在許多含糊之處。一些研究顯示了幾種有益的效果，同時(shí)也報(bào)道了相反的結(jié)果。間充質(zhì)干細(xì)胞在治療缺血性中風(fēng)方面的應(yīng)用已得到廣泛研究。人們發(fā)現(xiàn)，由于其可塑性，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化成神經(jīng)元樣表型，并具有巨大的免疫調(diào)節(jié)潛力。臨床前結(jié)果似乎很有希望，但它們也顯示出治療的許多副作用，包括栓塞、腫瘤形成，甚至β-淀粉樣蛋白積累。

間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞的相互作用

通過(guò)與MSCs的相互作用，可以改善體外NSCs的分化。此外，NSCs還可以促進(jìn)MSCs的神經(jīng)分化。間充質(zhì)干細(xì)胞不僅影響分化過(guò)程，還能增加NSCs的增殖和存活率。

• 研究顯示，即使培養(yǎng)基中沒(méi)有EGF和bFGF，與MSCs共培養(yǎng)也能保持NSCs的干性。MSCs也會(huì)影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分化。據(jù)報(bào)道，在氧-葡萄糖剝奪模型中，MSCs可以挽救神經(jīng)細(xì)胞的凋亡；在體外阿爾茲海默癥模型中，MSCs被證明可以防止突出密度降低。

大量研究表明，Notch-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與MSCs和NSCs之間的相互作用。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）與非核酸干細(xì)胞的共同移植在體內(nèi)發(fā)揮了治療作用。由于其免疫調(diào)節(jié)活性，MSCs為移植的NSCs提供了環(huán)境。

• 間充質(zhì)干細(xì)胞還能影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分化。
• 觀察到的治療效果與間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞分泌營(yíng)養(yǎng)因子有關(guān)。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞與神經(jīng)干細(xì)胞聯(lián)合移植在體內(nèi)發(fā)揮了治療作用。由于其免疫調(diào)節(jié)活性，MSC為移植的NSC提供了環(huán)境，從而增強(qiáng)了NSC體內(nèi)的存活率。

總結(jié)

干細(xì)胞與伴生/支持細(xì)胞之間的相互作用對(duì)平衡和組織再生至關(guān)重要。在許多器官中，間充質(zhì)干細(xì)胞維持干細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)運(yùn)增殖細(xì)胞（TAC）的增殖，然后分化成目標(biāo)細(xì)胞類(lèi)型。雖然證據(jù)尚不充分，但間質(zhì)作為生態(tài)位的組成部分，似乎在靜止的間充質(zhì)干細(xì)胞與增殖、分化和從細(xì)胞龕遷移的祖細(xì)胞之間的平衡中發(fā)揮作用。

神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞之間也存在同樣的相互作用。

• 由于神經(jīng)干細(xì)胞可能是所有神經(jīng)細(xì)胞類(lèi)型的無(wú)限來(lái)源，而間充質(zhì)干細(xì)胞則顯示出高度的旁分泌活性，因此將它們聯(lián)合用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病似乎極具前景。

根據(jù)現(xiàn)有的科學(xué)文獻(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞的結(jié)合似乎代表了一個(gè)有前途的治療前景（圖4）。

• 神經(jīng)干細(xì)胞可以作為分化成成熟神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞來(lái)源。
• 反過(guò)來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)和促血管生成活性支持神經(jīng)干細(xì)胞的移植。使用間充質(zhì)干細(xì)胞的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是易于從多個(gè)來(lái)源分離并且不產(chǎn)生腫瘤。

盡管這種相互作用的機(jī)制尚未被探索，但其效果已經(jīng)非常有希望。盡管如此，仍然需要對(duì)這種組合的使用進(jìn)行更多研究，特別是在動(dòng)物模型和人體臨床試驗(yàn)中。

參考資料：Kaminska A, Radoszkiewicz K, Rybkowska P, Wedzinska A, Sarnowska A. Interaction of Neural Stem Cells (NSCs) and Mesenchymal Stem Cells (MSCs) as a Promising Approach in Brain Study and Nerve Regeneration. Cells. 2022 Apr 26;11(9):1464. doi: 10.3390/cells11091464. PMID: 35563770; PMCID: PMC9105617.

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