大腦在人類生理學中控制系統(tǒng)功能的核心作用強調(diào)了其作為生理調(diào)節(jié)焦點的重要意義。大腦是一個高度復雜的器官，協(xié)調(diào)一系列不同的生理過程，包括運動控制、感覺知覺、認知、情緒和重要功能的調(diào)節(jié)，如心跳、呼吸和激素平衡。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個顯著特征表現(xiàn)為神經(jīng)元的耗竭和損傷后組織壞死的發(fā)生。將神經(jīng)干細胞（NSC）移植到大腦中顯示出替代丟失的神經(jīng)元和重建神經(jīng)回路的潛力。此外，在其他位置移植其他類型的細胞可以分泌營養(yǎng)因子，間接有助于神經(jīng)系統(tǒng)平衡的恢復和神經(jīng)炎癥的減輕。

近日，靈長類生物醫(yī)學研究國家重點實驗室聯(lián)合昆明醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院在《IBrain》發(fā)表一篇《Role and limitation of cell therapy in treating neurological diseases》的期刊綜述。

這篇綜述總結(jié)了對神經(jīng)干細胞、造血干細胞、間充質(zhì)干細胞以及星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞等支持細胞在細胞輸注后緩解神經(jīng)功能缺損中的作用的全面研究。此外，還進行了全面的評估，以討論細胞移植療法中現(xiàn)有的限制，同時描述了不可或缺的基于模型的方法，特別是針對類器官的方法，這對于指導該專業(yè)領(lǐng)域的前瞻性研究舉措至關(guān)重要。

簡介：神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制復雜，涉及基因突變、衰老過程等多種因素。以神經(jīng)退行性疾病為例，疾病發(fā)病后的顯著特征包括神經(jīng)元丟失、神經(jīng)營養(yǎng)支持缺乏、神經(jīng)微環(huán)境改變、局部組織損傷壞死、神經(jīng)膠質(zhì)增生增加等。如果能夠促進神經(jīng)元的再生和神經(jīng)回路的重建，則可能會促進神經(jīng)退行性疾病的恢復。大量研究表明細胞療法對神經(jīng)退行性疾病有效。因此，細胞移植已成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種新方式。

異體干細胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機制

01神經(jīng)干細胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)退行性疾病被俗稱為老年群體中的 “沉默殺手”，主要涉及神經(jīng)元的喪失，成熟神經(jīng)系統(tǒng)固有的高度易感性進一步加劇了這一現(xiàn)象。神經(jīng)干細胞（NSCs）主要分布于室管膜下區(qū)、海馬齒狀回和下丘腦等區(qū)域，在治療神經(jīng)退行性疾病方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞等多種細胞類型的能力。這些分化的細胞類型發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括替代失去的神經(jīng)元、提供結(jié)構(gòu)支持以及促進受損髓鞘的修復（圖1）。

封裝神經(jīng)元并防止神經(jīng)元異常放電；以及星形膠質(zhì)細胞，為神經(jīng)元提供營養(yǎng)和結(jié)構(gòu)支持。

影響神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病和創(chuàng)傷性疾病，如帕金森病、中風、腦損傷和脊髓損傷等，會導致腦組織壞死和生理損傷。然而，隨著神經(jīng)系統(tǒng)的成熟，NSCs的內(nèi)源性生成會明顯減少，從而限制了它們有效修復由這些病癥引起的神經(jīng)損傷的潛力。因此，補充丟失的神經(jīng)元或刺激其再生通常需要外部來源。

大量研究強調(diào)了神經(jīng)干細胞對帕金森病和亨廷頓舞蹈病等各種疾病的深遠治療影響。移植的神經(jīng)干細胞不僅能同化到受體的大腦中，建立新的突觸連接，還能分泌調(diào)節(jié)免疫反應并賦予神經(jīng)保護特性的神經(jīng)營養(yǎng)因子。因此，同種異體細胞移植已成為解決物理性腦損傷和生理異常的可行方法。

研究表明，神經(jīng)干細胞可以為受損細胞提供營養(yǎng)，并通過旁觀者效應調(diào)節(jié)免疫和代謝途徑。這些NSC最初是在受孕后10至12周選擇性終止妊娠后從人類胎兒大腦的端腦和間腦獲得的。在移植到患者體內(nèi)之前，神經(jīng)干細胞要經(jīng)過不同劑量水平的體外擴增、質(zhì)量控制和安全評估。實驗結(jié)果提供的證據(jù)表明，神經(jīng)干細胞移植與大腦整體和灰質(zhì)體積損失的減少有關(guān)。此外，對接受NSC移植的受試者腦脊液中的非靶向蛋白質(zhì)組學和代謝組學檢查表明，這些細胞充當神經(jīng)保護劑，在營養(yǎng)供應和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)方面發(fā)揮作用。

02間充質(zhì)干細胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

間充質(zhì)干細胞具有分化成多種細胞類型的卓越能力，包括成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、骨髓基質(zhì)細胞和肝細胞。因此，它們在促進損傷后的神經(jīng)再生方面具有重要的前景。

這些MSC可以從多種來源獲得，例如臍帶血、臍帶、羊膜和液體、骨髓和胎盤，其特點是免疫原性有限。間充質(zhì)干細胞廣泛的可及性、可擴展性、最小的免疫原性和顯著的治療功效使其成為針對神經(jīng)相關(guān)疾病的細胞療法的重要選擇。MSC具有多種功能，包括免疫調(diào)節(jié)、血管生成、組織重塑、抗凋亡、生長因子分泌和營養(yǎng)（圖2）。總的來說，這些屬性有利于宿主細胞的存活、組織修復以及局部祖細胞的刺激或分化。

間充質(zhì)干細胞釋放抗炎因子，減少小膠質(zhì)細胞的異常激活，并將其恢復到靜息狀態(tài)。它們?yōu)樾切文z質(zhì)細胞和神經(jīng)元提供營養(yǎng)因子，以減少神經(jīng)元死亡。

此外，中風期間源自間充質(zhì)干細胞的細胞外囊泡表現(xiàn)出選擇性遷移到損傷部位的顯著能力，從而保護神經(jīng)組織免受額外的壞死擴張，促進晚期血管形成，并釋放促進組織重塑的生長因子。在與其他細胞類型共移植的情況下，MSC表現(xiàn)出刺激NSC分化并提高移植NSC存活率的能力。這些獨特的屬性使間充質(zhì)干細胞成為一種有前途的治療方式，用于減輕炎癥和解決與不同臨床情況下的各種神經(jīng)相關(guān)疾病相關(guān)的神經(jīng)退行性改變。

• 強強聯(lián)合！神經(jīng)干細胞與間充質(zhì)干細胞相互作用成為神經(jīng)再生一種有前途的方法

03星形膠質(zhì)細胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

源自神經(jīng)上皮的星形膠質(zhì)細胞在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它們表現(xiàn)出廣泛的功能，涵蓋分子到系統(tǒng)領(lǐng)域，例如調(diào)節(jié)離子平衡、提供代謝支持、調(diào)節(jié)突觸連接、保護血腦屏障和清除細胞碎片（圖3）。經(jīng)驗證據(jù)表明，神經(jīng)干細胞和星形膠質(zhì)細胞的聯(lián)合移植可顯著改善缺血性中風嚙齒動物模型的神經(jīng)功能，超過單獨神經(jīng)干細胞移植所達到的結(jié)果。

星形膠質(zhì)細胞為神經(jīng)元提供營養(yǎng)和結(jié)構(gòu)支持，并將其從死亡中拯救出來。

此外，與單純移植間充質(zhì)干細胞相比，這種綜合方法明顯減輕了腦梗塞的程度。研究結(jié)果表明，在成人大腦中移植成熟的神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞，通過將其功能整合到原有的星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元回路中，促進了感覺皮層的重組。此外，將膠質(zhì)前體細胞（GPCs）引入成年小鼠的大腦皮層，可在體外培養(yǎng)后形成具有典型功能特性的星形膠質(zhì)細胞。這些移植細胞在遷移、分化和長期整合方面表現(xiàn)出卓越的能力，從而在衰老的大腦中保持更年輕的狀態(tài)。

• 脊髓損傷后，星形膠質(zhì)細胞可通過分泌適當?shù)募毎饣|(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子、參與免疫調(diào)節(jié)和抑制炎癥反應，促進受損軸突的再生和未受損軸突的萌發(fā)。研究表明，移植星形膠質(zhì)細胞系可促進軸突再生。

越來越多的實證證據(jù)強調(diào)了星形膠質(zhì)細胞移植作為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種有前途的治療方法的潛在療效。尤其值得注意的是，星形膠質(zhì)細胞移植對神經(jīng)回路的調(diào)節(jié)和大腦功能的恢復具有重要影響。

04移植小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療潛力

小膠質(zhì)細胞在腦組織中非常普遍，被認為具有中胚層起源并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮不可或缺的作用。他們的重大貢獻包括參與大腦發(fā)育、維持體內(nèi)平衡、對神經(jīng)炎癥的反應以及積極參與衰老過程。特別是在早期大腦發(fā)育過程中，小膠質(zhì)細胞積極參與突觸修剪，這是負責消除多余突觸的重要過程。

然而，在神經(jīng)退行性疾病中，例如晚期阿爾茨海默病，大腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的聚集會導致神經(jīng)毒性后果，對神經(jīng)元造成傷害并觸發(fā)小膠質(zhì)細胞的激活。小膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出一系列響應各種條件的功能表型。神經(jīng)損傷后，它們最初呈現(xiàn)出激活的M1表型，以促進細胞碎片的清除。隨后，它們轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡譓2表型，釋放細胞因子，例如白細胞介素4 (IL-4) 和IL-10，從而有助于減輕炎癥。

由于其在監(jiān)視和清除過程中的功能，小膠質(zhì)細胞已成為旨在解決相關(guān)病理狀況的科學研究的焦點。研究表明，對小膠質(zhì)細胞的抑制會觸發(fā)其在大腦內(nèi)迅速重新增殖，從而導致神經(jīng)保護性小膠質(zhì)細胞的出現(xiàn)（圖4）。

該藥物抑制宿主大腦中小膠質(zhì)細胞的異常激活，而腦移植則補充健康的小膠質(zhì)細胞。小膠質(zhì)細胞自我更新后維持大腦穩(wěn)態(tài)。

05造血干細胞移植在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應用

造血干細胞（HSC）是一組位于造血組織內(nèi)的未分化細胞，負責產(chǎn)生所有血液和免疫細胞。這些細胞具有獨特的能力，可以專門化為完全發(fā)育的紅細胞、白細胞和血小板，同時保留自我更新和復制的重要功能，這對于正常的造血和免疫反應至關(guān)重要。最近的研究表明，移植后，HSC可以分化為小膠質(zhì)細胞并在大腦區(qū)域內(nèi)建立存在（圖5）。

造血干細胞移植后，分化為小膠質(zhì)細胞，可以在大腦中遷移和定植，以維持神經(jīng)穩(wěn)態(tài)。

研究結(jié)果表明，從造血干細胞和祖細胞獲得的移植物可以有效減輕阿爾茨海默病小鼠模型的各種癥狀和表現(xiàn)。與其他受阿爾茨海默病影響的小鼠相比，接受HSC移植的小鼠表現(xiàn)出記憶和認知能力得以維持，神經(jīng)炎癥減少，β-淀粉樣蛋白積累顯著減少。這些發(fā)現(xiàn)提供了令人信服的證據(jù)，表明造血干細胞移植作為未來治療阿爾茨海默病的前瞻性治療策略具有巨大的潛力。

結(jié)論與展望

大腦構(gòu)成了一個復雜的系統(tǒng)，整合了不同的細胞群，共同執(zhí)行多方面的功能。大腦內(nèi)的病理狀況涵蓋一系列潛在機制，包括神經(jīng)元營養(yǎng)不良、廣泛的神經(jīng)元死亡、基因突變和神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活。這些機制需要探索和開發(fā)不同的細胞移植技術(shù)。

細胞移植包括星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)干細胞，有可能減輕神經(jīng)元營養(yǎng)不良，有望改善大腦內(nèi)的炎癥環(huán)境。此外，造血干細胞移植有利于造血系統(tǒng)的重建，其中某些干細胞在大腦區(qū)域內(nèi)分化為少突膠質(zhì)細胞。間充質(zhì)干細胞移植已被證明可以通過促進神經(jīng)元生長并通過營養(yǎng)分泌恢復大腦的穩(wěn)態(tài)來減輕腦部炎癥。然而，目前細胞移植的主要限制在于免疫抑制，因此需要研究創(chuàng)新的免疫抑制方法、多種免疫抑制劑的組合以及盡量減少其使用。

出于倫理考慮，體外培養(yǎng)的細胞僅限于在動物模型中進行初步驗證。非人類靈長類動物的表型與人類更加相似，因此在疾病動物模型研究中受到青睞；然而，他們遇到了與成本相關(guān)的障礙。

腦類器官為檢查基因突變或與發(fā)育異常相關(guān)的疾病提供了實用的途徑。作為有價值的研究模型，這些類器官可以通過移植成功植入宿主大腦中。盡管如此，必須承認大腦類器官因其尺寸和體積增大而受到特定限制，這使得它們更適用于涉及大腦皮層表面損傷的場景和類似情況。

參考資料：Li Y-Q, Li P-F, Tao Q, Abuqeis IJA, Xiyang Y-B. Role and limitation of cell therapy in treating neurological diseases. ibrain. 2024; 1-13. doi:10.1002/ibra.12152

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