脊髓損傷 (SCI) 是一種復(fù)雜的組織損傷，可導(dǎo)致多種身體缺陷，包括永久性或漸進(jìn)性的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能障礙。迄今為止，當(dāng)前臨床治療方案的局限性可能會(huì)導(dǎo)致SCI患者終身殘疾。
迫切需要開(kāi)發(fā)新的治療方法來(lái)重建受損的脊髓神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)并恢復(fù)與脊髓上通路的連接。
神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 具有自我更新和分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（包括少突膠質(zhì)細(xì)胞）的能力，這些細(xì)胞負(fù)責(zé)髓鞘的形成和維持以及脫髓鞘軸突的再生。由于這些特性，神經(jīng)干細(xì)胞被認(rèn)為是重建受損神經(jīng)回路和促進(jìn)髓鞘再生的有希望的細(xì)胞來(lái)源。在過(guò)去十年中，神經(jīng)干細(xì)胞的移植已在各種SCI臨床前模型中得到了廣泛的測(cè)試。
近日，國(guó)際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》發(fā)表了一篇“神經(jīng)干細(xì)胞在治療脊髓損傷后髓鞘再生和修復(fù)中的作用”的文獻(xiàn)綜述。
綜述旨在強(qiáng)調(diào)脊髓損傷的病理生理，促進(jìn)對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞移植在脊髓損傷修復(fù)治療中的作用的理解，以及目前通過(guò)神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的病理機(jī)制和臨床試驗(yàn)的進(jìn)展。了解和掌握這些前沿更新將為建立新的治療策略以提高脊髓損傷的恢復(fù)質(zhì)量奠定基礎(chǔ)。
脊髓損傷（SCI）介紹
脊髓損傷 (SCI) 是一種破壞性的神經(jīng)病理狀況，導(dǎo)致?lián)p傷部位以下的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和自主神經(jīng)功能喪失。它所帶來(lái)的永久性或進(jìn)行性殘疾會(huì)給個(gè)人帶來(lái)毀滅性的影響，也會(huì)給社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。
創(chuàng)傷性脊髓損傷最常見(jiàn)的原因是交通事故、跌倒、運(yùn)動(dòng)損傷和暴力。盡管在創(chuàng)傷管理和醫(yī)療保健方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但由于缺乏針對(duì)這種毀滅性疾病的有效治療選擇，現(xiàn)有的治療只能為終身殘疾的患者提供支持性緩解。
脊髓損傷的病理生理學(xué)
脊髓損傷根據(jù)損傷時(shí)間及病理生理改變可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。初期稱(chēng)為原發(fā)性損傷，常因突然創(chuàng)傷而于損傷后立即發(fā)生，伴有骨碎片及脊柱韌帶撕裂等；繼發(fā)性損傷由原發(fā)性損傷引發(fā)，使脊髓組織進(jìn)一步發(fā)生化學(xué)及機(jī)械損傷，出現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)增生、神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕、炎癥、脫髓鞘等可逆性病理改變（圖1）。
原發(fā)性損傷導(dǎo)致脊髓髓鞘破壞、骨碎片和脊髓韌帶撕裂；繼發(fā)性損傷激活炎癥級(jí)聯(lián)，形成神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕，并抑制損傷修復(fù)
神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）的基本特征
神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 存在于成年哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所有主要分支中，包括脊髓。
神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中功能的維持以及所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞群的再生至關(guān)重要。它們具有無(wú)限的自我更新能力，并能夠產(chǎn)生神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC)。此外，它們還有潛力繼續(xù)發(fā)育成成熟的神經(jīng)譜系，例如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。
神經(jīng)干細(xì)胞位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸線(xiàn)上。再生神經(jīng)干細(xì)胞的兩個(gè)主要活躍腦區(qū)是側(cè)腦室的腦室下區(qū) (SVZ) 和海馬齒狀回的顆粒下區(qū) (SGZ) 。此外，第四腦室和脊髓中央管室管膜也含有內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞群，這些神經(jīng)干細(xì)胞具有產(chǎn)生神經(jīng)譜系的潛力。
來(lái)自神經(jīng)干細(xì)胞的成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于髓鞘形成至關(guān)重要
少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中除星形膠質(zhì)細(xì)胞之外的主要神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞類(lèi)型之一。在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中，少突膠質(zhì)細(xì)胞起源于神經(jīng)干細(xì)胞，并經(jīng)過(guò)一系列分化過(guò)程以實(shí)現(xiàn)成熟的表型。
少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟是髓鞘產(chǎn)生和維持的先決條件，髓鞘是一種富含脂質(zhì)的物質(zhì)，可包裹軸突以提供電絕緣和支持，因此凸顯了少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系發(fā)育對(duì)髓鞘形成的重要性（圖2）。
少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞 (OPC) 能夠分化為未成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞（未成熟的 OL），然后髓鞘化為成熟的 OL。新形成的髓鞘包裹軸突，從而形成新的髓鞘
髓鞘對(duì)于電信號(hào)沿軸突快速傳輸至關(guān)重要，也為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)支持。少突膠質(zhì)細(xì)胞分布于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括大腦和脊髓。它們對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能至關(guān)重要。少突膠質(zhì)細(xì)胞的丟失或損傷可導(dǎo)致脫髓鞘和神經(jīng)退行性變，引起各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性硬化癥、急性播散性腦脊髓炎和其他脫髓鞘疾病。
髓鞘再生過(guò)程：脊髓損傷常常會(huì)導(dǎo)致髓鞘損傷。髓鞘是包裹神經(jīng)纖維的絕緣層，負(fù)責(zé)有效傳輸電信號(hào)。因此，髓鞘再生對(duì)于脊髓損傷后的恢復(fù)過(guò)程至關(guān)重要。髓鞘再生是脫髓鞘后的髓鞘再生反應(yīng)，可恢復(fù)跳躍式傳導(dǎo)和功能、維持軸突健康，對(duì)于脫髓鞘疾病和損傷的恢復(fù)至關(guān)重要。
- 研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞可整合到現(xiàn)有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，并使受損的神經(jīng)纖維重新髓鞘化。這是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括募集神經(jīng)干細(xì)胞衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞 (OPC) 到脫髓鞘部位、分化為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞以及在軸突周?chē)纬尚碌乃枨省?/li>
神經(jīng)干細(xì)胞移植脊髓損傷后內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生
NSC在SCI后的髓鞘再生中起著至關(guān)重要的作用。在適當(dāng)?shù)臈l件下，SCI中的內(nèi)源性NSC微環(huán)境可以被激活，并在損傷后開(kāi)始迅速增殖。損傷后的炎癥反應(yīng)會(huì)釋放信號(hào)分子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)NSC的激活和增殖。
新形成的少突膠質(zhì)細(xì)胞隨后產(chǎn)生髓鞘并將其包裹在軸突周?chē)?，從而形成新的髓?/strong>。雖然內(nèi)源性NSC的神經(jīng)發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜而困難的過(guò)程，但在利用這一過(guò)程進(jìn)行SCI的再生醫(yī)學(xué)治療方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。
神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷中的神經(jīng)干細(xì)胞潛在來(lái)源
神經(jīng)干細(xì)胞移植已成為脊髓損傷的一種潛在治療方法，旨在替代丟失的細(xì)胞、促進(jìn)組織修復(fù)和恢復(fù)神經(jīng)功能。
確定合適的神經(jīng)干細(xì)胞來(lái)源仍然是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。有幾種潛在的神經(jīng)干細(xì)胞來(lái)源可用于SCI的移植策略，包括成人神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞 (ESC)、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 和胎兒神經(jīng)祖細(xì)胞 (FNPC) 。它們具有自我更新和分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的能力。
神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的進(jìn)展
神經(jīng)干細(xì)胞移植是脊髓損傷的一種有前景的治療策略。該方法旨在通過(guò)替換受損細(xì)胞、恢復(fù)丟失的神經(jīng)回路、改變脊髓損傷環(huán)境和促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)來(lái)改善功能恢復(fù)（圖3）。
神經(jīng)干細(xì)胞注射到損傷部位后，迅速增殖并分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)干細(xì)胞衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞整合到受損的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，使受損的神經(jīng)纖維重新髓鞘化
隨著基于干細(xì)胞研究的再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，先進(jìn)的新策略和技術(shù)已在臨床前研究中得到實(shí)施，其中一些已經(jīng)應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。目前，病理機(jī)制研究、臨床前研究和臨床試驗(yàn)已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。
神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的病理機(jī)制研究
過(guò)去幾十年來(lái)，研究人員一直試圖全面闡明脊髓損傷的病理機(jī)制，尋求促進(jìn)軸突再生和神經(jīng)回路重塑的有效策略，但并未取得令人滿(mǎn)意的成果。近年來(lái)，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)和多組學(xué)分析技術(shù)在脊髓損傷研究中得到廣泛應(yīng)用，為闡明脊髓損傷的病理機(jī)制提供了更廣闊的視野。
- 一項(xiàng)相對(duì)較早的研究表明，移植神經(jīng)干細(xì)胞并聯(lián)合使用丙戊酸可顯著促進(jìn)后肢功能的恢復(fù)，從而提出了通過(guò)操縱移植神經(jīng)干細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)來(lái)有效治療脊髓損傷的可能性。
- 另一項(xiàng)研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞移植可通過(guò)減少M(fèi)1巨噬細(xì)胞活化和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)調(diào)節(jié)SCI引起的炎癥反應(yīng)并增強(qiáng)SCI后的神經(jīng)功能。
神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)
全球范圍內(nèi)已開(kāi)展了大量關(guān)于干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)，其中多項(xiàng)臨床試驗(yàn)基于神經(jīng)干細(xì)胞移植。由于大多數(shù)研究樣本量小、試驗(yàn)設(shè)計(jì)多變、隨訪(fǎng)時(shí)間短等限制，需要更長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的長(zhǎng)期安全性和有效性。
臨床試驗(yàn)已顯示出令人鼓舞的結(jié)果，一些患者在接受神經(jīng)干細(xì)胞移植后，運(yùn)動(dòng)功能和感覺(jué)知覺(jué)顯著改善。
2018年，期刊雜志《Cell Stem Cell》發(fā)表的研究報(bào)告了一項(xiàng)首次在人體中進(jìn)行的I期神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷的研究。
結(jié)果表明所有受試者都對(duì)手術(shù)耐受良好，迄今為止（移植后18-27個(gè)月）沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。在兩名受試者中，使用ISNCSCI運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)評(píng)分檢測(cè)到一到兩個(gè)級(jí)別的神經(jīng)系統(tǒng)改善。我們的結(jié)果支持將NSI-566移植到SCI部位的安全性，三名受試者的潛在療效的早期跡象值得在劑量遞增研究中進(jìn)一步探索NSI-566細(xì)胞。
已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估SCI患者進(jìn)行神經(jīng)干細(xì)胞移植的安全性和有效性。
2019年，《神經(jīng)創(chuàng)傷雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示了一項(xiàng)針對(duì)慢性頸椎SCI患者進(jìn)行人類(lèi)NSC移植的多中心研究的臨床結(jié)果，旨在評(píng)估神經(jīng)干細(xì)胞移植對(duì)接受治療的參與者的安全性和可行性。
移植后繼續(xù)進(jìn)行免疫抑制6個(gè)月，達(dá)到免疫抑制血液濃度且耐受性良好。移植后1年，磁共振 (MR) 成像未發(fā)現(xiàn)有額外的脊髓損傷、新的病變或空洞形成的證據(jù)?？傊?，增量劑量遞增設(shè)計(jì)在隊(duì)列I中建立了手術(shù)安全性、耐受性和可行性。
2020年，期刊雜志《神經(jīng)康復(fù)和神經(jīng)修復(fù)》進(jìn)行的另一項(xiàng)研究表明，12名參與者的脊髓NSC移植的長(zhǎng)期結(jié)果令人欣慰。一項(xiàng)為期六年的隨訪(fǎng)臨床評(píng)估（包括感覺(jué)閾值和神經(jīng)影像增強(qiáng)）揭示了神經(jīng)干細(xì)胞移植治療的短期和長(zhǎng)期手術(shù)和醫(yī)療安全性。
2021年，《再生療法》發(fā)表了一篇“神經(jīng)干細(xì)胞移植治療亞急性完全性脊髓損傷的人體臨床試驗(yàn)：研究方案的文獻(xiàn)綜述。
文獻(xiàn)表明研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)首次在亞急性完全性SCI患者中進(jìn)行iPSC衍生NSC移植的人體臨床試驗(yàn)，評(píng)估了iPSC衍生NSC移植對(duì)患者的安全性及其對(duì)神經(jīng)功能和生活質(zhì)量結(jié)果的影響。初步研究已證實(shí)該方法的安全性，未報(bào)告任何重大不良事件，但療效結(jié)果尚不明確。
| 供體細(xì)胞 | 移植細(xì)胞數(shù)量 | 細(xì)胞輸送方法 | 結(jié)果 | 參考 |
|---|---|---|---|---|
| 人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞 | 2×107 | 移植到29名患有慢性創(chuàng)傷性脊髓損傷的患者體內(nèi) | 胸椎和頸椎脊髓損傷后病灶周?chē)鑳?nèi)注射分別被證明是安全可行的 | [151] |
| 人類(lèi)脊髓來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞 | 1.2×106 | 注射到慢性脊柱創(chuàng)傷患者體內(nèi) | 可以安全地在患者脊髓損傷部位移植NSC | [153] |
| StemCells Inc. 發(fā)布的人類(lèi) NSC | 1.5/3/4×107 | 移植到三組患有慢性脊髓損傷的患者中 | 評(píng)估接受治療的受試者接受NSC移植的安全性和可行性 | [154] |
| 人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞 | 2×107 | 移植到I/IIa期SCI患者體內(nèi) | 揭示NSC移植治療的短期和長(zhǎng)期手術(shù)和醫(yī)療安全性 | [155] |
| 人類(lèi)iPSC衍生的 NSC/NPC | 2×106 | 4名患者受傷后14-28天移植到受損脊髓實(shí)質(zhì)中 | 評(píng)估了iPSC衍生NSC移植對(duì)患者的安全性及其對(duì)神經(jīng)功能的影響 | [156] |
| 人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞 | 4×107 | 注射到5名慢性頸椎 SCI患者體內(nèi)，傷后 4個(gè)月以上 | 通過(guò)12個(gè)月的臨床隨訪(fǎng)觀察到總體平均功能結(jié)果指標(biāo)有所改善 | [159] |
盡管神經(jīng)干細(xì)胞移植移植在脊髓損傷治療中取得了令人鼓舞的成果，但仍有幾個(gè)挑戰(zhàn)需要解決。
未來(lái)的臨床試驗(yàn)應(yīng)側(cè)重于優(yōu)化細(xì)胞來(lái)源、移植技術(shù)和結(jié)果測(cè)量，以進(jìn)一步增強(qiáng)NSC移植的治療潛力。確定合適的患者群體并開(kāi)發(fā)將NSC移植與其他再生策略相結(jié)合的組合方法也可能帶來(lái)更有效的治療結(jié)果。
結(jié)束語(yǔ)和未來(lái)展望
綜上所述，脊髓損傷是一種復(fù)雜的疾病，會(huì)導(dǎo)致脊髓內(nèi)發(fā)生顯著的功能和解剖學(xué)變化。
神經(jīng)干細(xì)胞代表了一種有前途的脊髓損傷治療再生策略，因?yàn)樗鼈兡軌蚍只缮窠?jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，其中少突膠質(zhì)細(xì)胞在髓鞘再生、脫髓鞘修復(fù)和神經(jīng)回路重建中起著至關(guān)重要的作用。
此外，這些過(guò)程中分泌的營(yíng)養(yǎng)因子可以促進(jìn)組織修復(fù)和功能恢復(fù)。在過(guò)去的幾十年里，許多臨床前研究表明，在脊髓損傷動(dòng)物模型中成功移植神經(jīng)干細(xì)胞后，運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)功能得到改善。一些臨床試驗(yàn)測(cè)試了神經(jīng)干細(xì)胞移植對(duì)患者的有效性和安全性，并取得了令人滿(mǎn)意的結(jié)果。
我們相信，在不久的將來(lái)，神經(jīng)干細(xì)胞有可能在脊髓損傷的病理機(jī)制研究和臨床治療方面取得重大突破。
參考資料：Li, C., Luo, Y. & Li, S. The roles of neural stem cells in myelin regeneration and repair therapy after spinal cord injury. Stem Cell Res Ther 15, 204 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03825-x
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