阿爾茨海默病 (AD) 是一種腦部疾病，至今仍是最難治的疾病之一。該病的特點(diǎn)是發(fā)病緩慢、進(jìn)展緩慢、病理生理學(xué)不明。目前，尚無有效的治療方法。然而，人類神經(jīng)干細(xì)胞移植(hNSC) 能夠以功能性方式替代丟失的神經(jīng)元，增強(qiáng)受損的突觸網(wǎng)絡(luò)，并修復(fù)受損的大腦。

修復(fù)受損的大腦，神經(jīng)干細(xì)胞移植在治療阿爾茨海默病的最新進(jìn)展綜述！

近期，國際期刊雜志《Journal of Dementia and Alzheimer’s Disease》發(fā)表了一篇“Neural Stem Cell Therapy for Alzheimer’s Disease: A-State-of-the-Art Review”（神經(jīng)干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病的：最新研究綜述）。

這篇綜述文章討論了使用神經(jīng)干細(xì)胞移植 (NSC) 治療阿爾茨海默病 (AD) 的最新進(jìn)展。此外，我們強(qiáng)調(diào)了使用神經(jīng)干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病所涉及的困難和機(jī)遇。

01什么是阿爾茨海默病及目前治療現(xiàn)狀

阿爾茨海默病是最嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病之一，其定義為神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能逐漸喪失，包括神經(jīng)元死亡。相當(dāng)一部分老年人患有阿爾茨海默病 (AD)，腦功能嚴(yán)重喪失。

因此，改善AD治療極其重要。目前估計(jì)，到2050年，全球受癡呆癥影響的人口可能達(dá)到1.528億。盡管病理生理學(xué)取得了重大進(jìn)展，但目前尚無治療方法可以緩解AD患者的悲慘預(yù)后。

傳統(tǒng)使用的治療方法，如N-甲基D-天冬氨酸受體拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑，都是對癥治療；它們總是有明顯的副作用，并且隨著時(shí)間的推移會失去效果。除藥物治療外，大多數(shù)替代療法在治療AD方面尚未表現(xiàn)出明顯的療效。

通過改變腦細(xì)胞功能和神經(jīng)代謝途徑，低強(qiáng)度激光療法可能能夠預(yù)防認(rèn)知障礙；然而，尚未確定特定患者的最佳波長、劑量和強(qiáng)度。

由于干細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)步，使用神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 替換或修復(fù)受損神經(jīng)元作為一種有前途的AD治療選擇已引起人們的關(guān)注。神經(jīng)干細(xì)胞是治療阿爾茨海默病的細(xì)胞完美來源，因?yàn)樗鼈兛梢宰晕腋虏⒎只啥喾N細(xì)胞類型。

• 此外，神經(jīng)干細(xì)胞可以提供神經(jīng)營養(yǎng)支持，它們會釋放生長因子和其他化學(xué)物質(zhì)，支持現(xiàn)有神經(jīng)元的生存和功能。這可能會降低阿爾茨海默病相關(guān)損傷和退化影響剩余神經(jīng)元的可能性。
• 神經(jīng)干細(xì)胞可以分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎化學(xué)物質(zhì)，從而提供一種多模式作用方法，可以促進(jìn)神經(jīng)元存活、降低炎癥并改善大腦修復(fù)環(huán)境。

02干細(xì)胞如何為阿爾茨海默病患者帶來新希望？

干細(xì)胞治療可以提高大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能恢復(fù)程度。使用外來干細(xì)胞可以重新填充和重建耗盡的神經(jīng)回路。由于神經(jīng)炎癥是導(dǎo)致?lián)p傷和腦損傷發(fā)展的主要因素，最終導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，因此干細(xì)胞治療有可能減輕神經(jīng)炎癥，這對于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后患上AD的患者尤其重要。除了消除異常蛋白質(zhì)分解和神經(jīng)原纖維纏結(jié)外，

干細(xì)胞治療還可以通過促進(jìn)線粒體運(yùn)輸來增強(qiáng)認(rèn)知能力。神經(jīng)干細(xì)胞可能參與AD，尤其是在其早期階段。在最近的研究中，對NSC對AD的評估僅限于組織學(xué)和行為觀察。與目前的治療方法相比，干細(xì)胞移植提供了一種治療神經(jīng)退行性疾病的潛在革命性方法。

未來，干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的臨床前研究應(yīng)優(yōu)先考慮安全性，并確定獲取和輸送細(xì)胞的最佳方式，并評估干細(xì)胞在受AD影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化微環(huán)境中的工作效果。干細(xì)胞療法可以增強(qiáng)先前受損的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連貫性，改善記憶力和認(rèn)知能力，盡管它們無法直接充分替換丟失的神經(jīng)元。

由于干細(xì)胞可以替代受損的神經(jīng)元，并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)作用，因此它們很可能在未來神經(jīng)退行性疾病的臨床治療方法中發(fā)揮重要作用。

03神經(jīng)干細(xì)胞移植對神經(jīng)發(fā)生和突觸形成的影響

神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）對神經(jīng)發(fā)生和突觸形成的影響是多方面的，以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)的總結(jié)：

神經(jīng)發(fā)生的作用：

• 成人海馬齒狀回（DG）顆粒下區(qū)（SGZ）內(nèi)的NSC可以不斷產(chǎn)生新的神經(jīng)元，這些新神經(jīng)元與已存在的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)合并，對記憶形成至關(guān)重要。
• 成人海馬神經(jīng)發(fā)生（AHN）受多種分子因素調(diào)控，包括早老素（PS1）、淀粉樣β蛋白前體（AβPP）以及載脂蛋白E（APOE）及其類似物。
• NSC產(chǎn)生的基因產(chǎn)物，如VEGF和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），可能通過旁分泌作用增強(qiáng)認(rèn)知并減輕AD相關(guān)的神經(jīng)元缺陷。

突觸形成的影響：

• NSC移植可以增強(qiáng)突觸密度并糾正認(rèn)知缺陷，這可能是通過BDNF驅(qū)動的海馬突觸密度大幅增加實(shí)現(xiàn)的，而非Aβ和tau病理減少的結(jié)果。
• NSC不僅刺激突觸修復(fù)以恢復(fù)功能性神經(jīng)回路，而且還可以在NSC植入后提高N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸水平，以及突觸蛋白和突觸后蛋白95。
• 在AD模型中，移植的NSC減少了NSC和內(nèi)皮細(xì)胞之間的交叉通訊，從而可能通過改變神經(jīng)炎癥、促進(jìn)內(nèi)源性海馬神經(jīng)發(fā)生、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)信號通路顯示出神經(jīng)保護(hù)潛力。

神經(jīng)干細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病治療中的潛力：

• 在AD動物模型中，NSC移植可以減少神經(jīng)炎癥、增加神經(jīng)發(fā)生并恢復(fù)認(rèn)知能力。
• 移植的NSC通過直接替換受損的功能神經(jīng)元并促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生和突觸形成來改善AD大腦。
• 胰島素樣生長因子1（IGF-1）可刺激和增強(qiáng)NSC增殖并分化為神經(jīng)元，移植表達(dá)IGF-1的hNSC的APP/PS1小鼠海馬表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用增強(qiáng)。

綜上所述，NSC在神經(jīng)發(fā)生和突觸形成中扮演著重要角色，并且它們的移植在神經(jīng)退行性疾病治療中顯示出巨大潛力。通過促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和突觸形成，神經(jīng)干細(xì)胞移植可能為治療阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病提供新的治療策略。

04神經(jīng)干細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病中的方法和進(jìn)展

干細(xì)胞移植能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮多種修復(fù)功能，例如細(xì)胞替換和旁分泌作用。它似乎是一種很有前途的治療選擇（圖1）。神經(jīng)干細(xì)胞是多能細(xì)胞，主要位于海馬齒狀回的腦室下區(qū) (SVZ) 和顆粒下區(qū)。

NSC直接由人類胚胎干細(xì)胞 (hESC)和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 分化而來，或者從腦組織中收集，使用參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程的細(xì)胞信號和形態(tài)發(fā)生素從體細(xì)胞進(jìn)行遺傳重編程。

• NSC具有很強(qiáng)的自我更新能力，能夠分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（如星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞），使其成為治療阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、額顳葉癡呆等NDD的可行候選藥物。
• NSC可通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、促進(jìn)突觸可塑性、神經(jīng)元存活和組織修復(fù)來調(diào)節(jié)局部微環(huán)境。人們正在探索各種治療方法，如移植療法、刺激內(nèi)源性NSC和基因療法。

研究表明，在AD動物模型（表1）中，NSC移植可通過提高乙酰膽堿水平來改變認(rèn)知行為。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療的臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展：

一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)調(diào)查了NSC移植的安全性和可行性，報(bào)告了令人欣喜的結(jié)果。

• 在Feldman等人的研究中，12名肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 患者接受了椎管內(nèi)NSC注射。經(jīng)過30個(gè)月的隨訪，包括MRI評估、標(biāo)準(zhǔn)臨床評估和定期功能評估，結(jié)果顯示病情進(jìn)展延遲，表明這種治療是安全有效的。

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• 在帕金森?。≒D）管理中，NSC具有自我更新、增殖和多能性，使其成為一種有前途的治療劑。針對帕金森病 (PD) 的各種NSC移植試驗(yàn)也報(bào)告了積極結(jié)果，沒有不良反應(yīng)。雖然這些研究強(qiáng)調(diào)了NSC移植在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的潛力。

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干細(xì)胞治療阿爾茨海默?。ˋD）的臨床前研究表明其具有治療潛力。

關(guān)于阿爾茨海默病 (AD) 細(xì)胞療法的臨床數(shù)據(jù)仍然有限。一項(xiàng)臨床試驗(yàn) (NCT03117738) 研究了在15天內(nèi)靜脈注射自體脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 的潛力，涉及9個(gè)程序；但結(jié)果尚未公布。

在另一項(xiàng)研究 (NCT01297218) 中，研究人員檢查了在24個(gè)月內(nèi)對輕度至中度阿爾茨海默病 (AD) 患者進(jìn)行立體定向腦注射人臍帶血來源的MSCs (hUCB-MSCs) 的安全性和有效性。9名參與者接受了為期12周的治療，未觀察到劑量依賴性毒性或嚴(yán)重不良事件；僅報(bào)告了頭痛、頭暈和短暫性譫妄等輕微癥狀。

一些完成初步階段的試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入第二階段的擴(kuò)展研究，旨在收集更全面的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

值得注意的例子包括使用來自各種來源的MSC的試驗(yàn)，例如脂肪組織（NCT04388982、NCT04228666）、胎盤（NCT02899091）、臍帶血（NCT02054208）和骨髓（NCT03724136、NCT02600130）。這些研究繼續(xù)擴(kuò)大對間充質(zhì)干細(xì)胞療法在阿爾茨海默病管理中的治療潛力的認(rèn)識。

為了達(dá)到最佳效果，新的治療策略應(yīng)針對阿爾茨海默病 (AD) 的早期階段，最好是在出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)退化和癡呆之前。這種方法強(qiáng)調(diào)，任何干細(xì)胞療法要想成功，治療最好應(yīng)在癥狀出現(xiàn)前或早期開始，旨在減少神經(jīng)退化并可能提供神經(jīng)保護(hù)。細(xì)胞移植的時(shí)間和劑量會顯著影響治療效果。

因此，可以說NSC移植作為替代療法仍處于早期實(shí)驗(yàn)階段；然而，隨著不斷探索和加大努力克服這些障礙，前景一片光明。

05基于神經(jīng)干細(xì)胞的療法從實(shí)驗(yàn)室到臨床面臨的挑戰(zhàn)

神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）治療在從實(shí)驗(yàn)室到臨床應(yīng)用的過程中面臨多重挑戰(zhàn)，以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)的總結(jié)：

神經(jīng)干細(xì)胞的來源和特性：

• NSC有多種來源，包括胚胎干細(xì)胞（ESC）、胎兒神經(jīng)祖細(xì)胞（FNPC）、成人NSC和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）。成人NSC在免疫相容性、可用性、倫理可接受性、降低致瘤風(fēng)險(xiǎn)和治療效果等方面顯示出良好效果。
• iPSC通過重編程體細(xì)胞產(chǎn)生，解決了ESC相關(guān)的倫理問題，并降低了免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)。
• FNPC在脊髓損傷（SCI）移植中顯示出良好前景，但受到胎兒組織使用和免疫排斥的倫理問題限制。

神經(jīng)干細(xì)胞的分化潛力和免疫原性：

• ESC和iPSC具有高分化潛力，而成體NSC的可塑性較差，F(xiàn)NPC表現(xiàn)出多能性。
• 非自體ESC具有更高的免疫反應(yīng)和排斥風(fēng)險(xiǎn)，而自體iPSC、NSC和FNPC可顯著降低這種風(fēng)險(xiǎn)。

神經(jīng)干細(xì)胞治療的倫理和安全性問題：

• 選擇NSC來源時(shí)需考慮意外腫瘤發(fā)展、生物相容性問題、免疫反應(yīng)、治療的不可逆性和外來因子傳播。
• 干細(xì)胞具有與癌細(xì)胞相似的特征，如長壽命、抗凋亡和繁殖能力，因此存在惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。

神經(jīng)干細(xì)胞治療的效果和影響因素：

• 治療效果可能受干細(xì)胞類型、培養(yǎng)、分化、增殖能力、遞送方法和基因改變等變量的影響。
• 干細(xì)胞特征的變化有時(shí)可歸因于體外生長的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外環(huán)境。

神經(jīng)干細(xì)胞治療的挑戰(zhàn)和未來方向：

• NSC移植的主要挑戰(zhàn)包括細(xì)胞來源和體外擴(kuò)增，以及標(biāo)準(zhǔn)化和認(rèn)證的制造流程。
• 需要進(jìn)一步的動物研究來充分了解NSC的體內(nèi)行為，以及更多的臨床前研究來闡明干細(xì)胞的作用機(jī)制。

06結(jié)論

將神經(jīng)干細(xì)胞用作下一代AD療法需要廣泛的研究和協(xié)作努力。它們在各種動物模型中都表現(xiàn)出良好的前景；然而，神經(jīng)干細(xì)胞作為成功的治療方法在很大程度上取決于干細(xì)胞來源、神經(jīng)干細(xì)胞的分化和整合、微環(huán)境調(diào)節(jié)、免疫學(xué)相互作用、安全性和倫理問題。

因此，神經(jīng)干細(xì)胞代表了精準(zhǔn)醫(yī)療的前沿方法，在不久的將來，可能為治療多種神經(jīng)退行性疾病提供量身定制的方法。

參考資料：Shah, A.J.; Dar, M.Y.; Jan, B.; Qadir, I.; Mir, R.H.; Uppal, J.; Ahmad, N.Z.; Masoodi, M.H. Neural Stem Cell Therapy for Alzheimer’s Disease: A-State-of-the-Art Review. J. Dement. Alzheimer’s Dis. 2024, 1, 109-125. https://doi.org/10.3390/jdad1020008

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