脊髓損傷是指由于外傷或疾病導(dǎo)致的脊髓結(jié)構(gòu)和功能的損害。脊髓是神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)的重要通路，當(dāng)其受到壓迫或損傷時(shí)，可能導(dǎo)致神經(jīng)信號(hào)傳遞障礙，進(jìn)而引起一系列臨床表現(xiàn)。

目前，盡管脊髓損傷的治療取得了一定進(jìn)展，但傳統(tǒng)方法治療脊髓損傷存在多方面的局限性，主要體現(xiàn)在：

• 其恢復(fù)效果有限、治療周期長(zhǎng)以及伴隨的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。
• 物理療法和康復(fù)訓(xùn)練雖能輔助部分功能恢復(fù)，但對(duì)神經(jīng)再生的促進(jìn)作用微弱；
• 手術(shù)干預(yù)則面臨創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)高及術(shù)后并發(fā)癥的挑戰(zhàn)；
• 藥物治療則受限于缺乏特效藥物，難以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)組織的有效修復(fù)。

這些局限共同構(gòu)成了傳統(tǒng)治療方案在應(yīng)對(duì)脊髓損傷時(shí)的固有難題，迫切需要?jiǎng)?chuàng)新技術(shù)加以突破。

幸運(yùn)的是，近年來(lái)科學(xué)家們正在積極探索一種創(chuàng)新治療方式：干細(xì)胞療法。干細(xì)胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場(chǎng)景應(yīng)用，也為脊髓損傷治療提供了新途徑。而神經(jīng)干細(xì)胞因?yàn)榭梢苑只尚碌纳窠?jīng)細(xì)胞，修復(fù)受損的神經(jīng)組織，從而改善患者的神經(jīng)功能。

什么是神經(jīng)干細(xì)胞？

神經(jīng)干細(xì)胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一種存在于神經(jīng)系統(tǒng)中的多潛能干細(xì)胞，具有自我更新和分化為多種神經(jīng)細(xì)胞類(lèi)型的能力。它們能夠分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、修復(fù)和再生的重要細(xì)胞類(lèi)型。

神經(jīng)干細(xì)胞屬于成體干細(xì)胞的一種，它們的分化能力更為專(zhuān)一，僅限于生成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞。此外，神經(jīng)干細(xì)胞可以通過(guò)對(duì)稱(chēng)分裂和不對(duì)稱(chēng)分裂兩種方式維持其數(shù)量并產(chǎn)生不同類(lèi)型的神經(jīng)細(xì)胞。

而人類(lèi)脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞（NSI-566）系是經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)的人類(lèi)神經(jīng)干細(xì)胞系。雖然NSI-566神經(jīng)干細(xì)胞系在針對(duì)漸凍癥患者的已完成的I期和II期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性，但其安全性、耐受性和支持進(jìn)一步用于脊髓損傷患者的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)尚未得到評(píng)估。

歷史臨床數(shù)據(jù)顯示，完全性脊髓損傷 (ASIA-A) 患者在受傷后1周內(nèi)病情穩(wěn)定，在損傷水平以下一個(gè)皮節(jié)內(nèi)自發(fā)感覺(jué)改善的概率不到2%。因此開(kāi)展新的人體臨床研究是接下來(lái)的研究方向。

0不良反應(yīng)率，75%有效率，神經(jīng)干細(xì)胞顯著改善脊髓損傷患者癥狀！

我們?cè)诖藞?bào)告了第一階段首次人體臨床試驗(yàn)中招募的第一批患者的結(jié)果，該試驗(yàn)將神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)品NSI-566植入慢性ASIA-A級(jí)胸椎脊髓損傷患者的損傷部位。

這項(xiàng)研究由美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)外科系主導(dǎo)，研究成果在2019年6月1日發(fā)表于行業(yè)期刊《Cell Stem Cell》上。

本次臨床試驗(yàn)所有受試者對(duì)手術(shù)的耐受性良好，迄今為止 （移植后18-27個(gè)月） 沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。在兩名受試者中，使用ISNCSCI運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)評(píng)分檢測(cè)到1到2個(gè)水平的神經(jīng)功能改善。

方法：共有四名受試者接受了人類(lèi)脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞（NSI-566）脊髓植入，術(shù)后隨訪時(shí)間為18至27個(gè)月（表1）。所有受試者對(duì)手術(shù)的耐受性良好，術(shù)后期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

已收集前瞻性數(shù)據(jù)，包括ISNCSCI評(píng)分、功能和疼痛調(diào)查、SCIM評(píng)分、肌電圖 (EMG)、腦運(yùn)動(dòng)控制評(píng)估 (BMCA) 和系列MRI。還定期監(jiān)測(cè)供體特異性HLA抗體的存在情況。

結(jié)果

患者1：研究中招募的第一位患者是一名26歲的女性（受試者001），她在一次機(jī)動(dòng)車(chē)事故后遭受了T8神經(jīng)系統(tǒng)損傷。（圖2A–D）

• 神經(jīng)干細(xì)胞植入后，ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估顯示，與治療前基線相比，在6、12和18個(gè)月時(shí)雙側(cè)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)水平有兩級(jí)改善（從T8到T10），
• 在27個(gè)月時(shí)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)水平有一級(jí)改善。
• 此外，BMCA顯示下肢肌肉對(duì)強(qiáng)化動(dòng)作有了新反應(yīng)。這種改善發(fā)生在細(xì)胞移植后18至27個(gè)月的隨訪中。
• 并且在3、12、18或27個(gè)月時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)循環(huán)抗供體HLA I類(lèi)或I類(lèi)抗體的證據(jù)。

患者2：第二名患者是一名33歲的男性（受試者006），在一次摩托車(chē)事故后，T7神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

• 雖然最初未觀察到ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分總體變化，但12個(gè)月的EMG分析顯示，右側(cè)腹直肌和左側(cè)T6至T8椎旁肌出現(xiàn)了新的自主活動(dòng)（圖3 E和F），
• 并且在移植后18個(gè)月在雙側(cè)T6和T9之間插入EMG針頭時(shí)，感覺(jué)有所發(fā)展。

患者3：第三名患者是一名35歲的男性（受試者008），他在一次機(jī)動(dòng)車(chē)事故后遭受了T2級(jí)神經(jīng)損傷。在細(xì)胞移植后長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月內(nèi)，ISNCSCI神經(jīng)評(píng)分（運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)）沒(méi)有變化。

患者4：第四名患者是一名24歲的男性（受試者010），他在一次機(jī)動(dòng)車(chē)事故后遭受了T5神經(jīng)系統(tǒng)損傷。（圖4 G和H）

• ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估顯示，與基線相比，在6、12和18個(gè)月的隨訪中，右側(cè)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)改善了一個(gè)水平（從T5到T6），左側(cè)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)改善了兩個(gè)水平（從T5到T7）。功能反應(yīng)包括對(duì)T6至T7腹壁肌肉的自愿雙側(cè)運(yùn)動(dòng)控制的獲得。
• 此外，EMG分析顯示T7處右側(cè)淺表椎旁肌肉存在先前未記錄的活動(dòng)，12個(gè)月隨訪時(shí)比6個(gè)月隨訪時(shí)低一個(gè)水平。這種自愿活動(dòng)在18個(gè)月隨訪時(shí)得到了再次確認(rèn)。

安全性：所有受試者對(duì)手術(shù)的耐受性良好，術(shù)后期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

討論

從安全角度來(lái)看，我們目前的研究中有幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)需要注意。

• （1）所有受試者均未出現(xiàn)椎板切除術(shù)部位感染或腦脊液漏等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。
• （2）疼痛評(píng)分分析顯示，患者在術(shù)后18-27個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)自發(fā)性或誘發(fā)性疼痛。
• （3）MRI分析顯示在細(xì)胞注射部位或周?chē)鷽](méi)有可檢測(cè)到的細(xì)胞注射后炎癥變化、腫脹或液體積聚（表明空洞形成）。

關(guān)于次要結(jié)果，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)分析顯示三名受試者可能有積極變化。

• 受試者001在注射27個(gè)月后BMCA有變化，狀態(tài)從“完全”SCI轉(zhuǎn)為“不完全”SCI，還在術(shù)后3-6個(gè)月有感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)改善；
• 受試者010在細(xì)胞移植后6個(gè)月有新的隨意肌活動(dòng)，18個(gè)月再次確認(rèn)，術(shù)后6個(gè)月運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)有改善；
• 受試者006左側(cè)損傷水平的微小變化和受試者001在27個(gè)月時(shí)出現(xiàn)的微小變化可能反映了評(píng)估中胸椎確切運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)水平的困難，并可能表明在中胸椎水平的這些評(píng)估的誤差范圍內(nèi)可能存在一個(gè)改善水平。

在我們的四分之三的受試者中觀察到的電生理學(xué)定義的改善可能反映了幾種機(jī)制，包括髓鞘化的改善和/或與宿主神經(jīng)元和下行運(yùn)動(dòng)束形成新的突觸接觸。

結(jié)論和未來(lái)方向

臨床數(shù)據(jù)表明，在慢性脊髓創(chuàng)傷患者中，人類(lèi)NSI-566細(xì)胞系的脊柱移植是安全的，在細(xì)胞移植后18-27個(gè)月未發(fā)現(xiàn)任何可檢測(cè)到的副作用。在這個(gè)復(fù)雜領(lǐng)域發(fā)表的研究通常規(guī)模較小。盡管樣本量很小，但這項(xiàng)研究的主要優(yōu)勢(shì)在于廣泛的隨訪期和治療時(shí)間表，因?yàn)槊總€(gè)人都在受傷1年后接受治療，而此時(shí)幾乎沒(méi)有或根本沒(méi)有自發(fā)康復(fù)的機(jī)會(huì)。

與其他I期研究一樣，這項(xiàng)研究旨在提供安全性和耐受性證明以及概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)，以證明下一批研究的合理性。這種良好的人類(lèi)安全性，結(jié)合潛在療效信號(hào)的跡象和有希望的先前動(dòng)物研究，保證了未來(lái)對(duì)慢性脊髓損傷患者進(jìn)行劑量遞增研究。

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A First-in-Human, Phase I Study of Neural Stem Cell Transplantation for Chronic Spinal Cord InjuryCurtis, Erik et al.Cell Stem Cell, Volume 22, Issue 6, 941 – 950.e6

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