慢性脊髓損傷 (SCI) 是一種破壞性疾病，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙和社會(huì)負(fù)擔(dān)。它繼續(xù)根據(jù)癥狀進(jìn)行管理，并且沒(méi)有為其治療設(shè)計(jì)出真正的治療策略。在實(shí)驗(yàn)性SCI模型中用于治療慢性SCI的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞 (NSCs/NPC) 不僅可以替代丟失的細(xì)胞并使損傷部位的軸突再生，還可以支持它們的生長(zhǎng)并提供神經(jīng)保護(hù)因子。目前，世界范圍內(nèi)正在進(jìn)行多項(xiàng)使用神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞的臨床研究。神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞也有可能分化成所有三種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞譜系，以再生神經(jīng)回路、使脫髓鞘的軸突脫髓鞘并為內(nèi)源性細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)支持。

介紹

嚴(yán)重的創(chuàng)傷性脊髓損傷 (SCI) 會(huì)破壞長(zhǎng)的下行和上行神經(jīng)纖維以及白質(zhì)束的定向神經(jīng)膠質(zhì)框架，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和自主功能的喪失。隨后反應(yīng)性組織疤痕和囊性空洞的形成導(dǎo)致軸突再生生長(zhǎng)的分子和物理障礙的發(fā)展以及慢性 SCI 的長(zhǎng)期神經(jīng)功能缺陷。

據(jù)估計(jì)，全世界每年有250,000至500,000人受到SCI影響。得益于旨在防止SCI造成衰弱的長(zhǎng)期影響的計(jì)劃，許多受影響的人仍然健康且富有成效。雖然這些護(hù)理方面的進(jìn)步是巨大的，但仍然迫切需要可以改善長(zhǎng)期脊髓損傷患者修復(fù)過(guò)程和康復(fù)的治療方法。盡管進(jìn)行了廣泛的研究，但尚未開發(fā)出有效的治療方法來(lái)修復(fù)慢性SCI。

各種細(xì)胞群可用于治療SCI實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械穆許CI。目前世界各地正在進(jìn)行多項(xiàng)使用干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中，使用外源性神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 的療法似乎特別有前途，因?yàn)檫@些細(xì)胞能夠分化成所有三種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞譜系，從而允許神經(jīng)回路再生、裸露軸突脫髓鞘和內(nèi)源性細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)支持。

本文討論了在未來(lái)十年內(nèi)具有最大轉(zhuǎn)化潛力的關(guān)鍵神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞 (NSC/NPC) 技術(shù)。

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞的特征

神經(jīng)干細(xì)胞是自我更新的多能細(xì)胞，最初產(chǎn)生放射狀神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞，在胚胎發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生所有動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。一些神經(jīng)祖細(xì)胞干細(xì)胞保留在成年脊椎動(dòng)物大腦的高度受限區(qū)域，以在整個(gè)生命過(guò)程中產(chǎn)生神經(jīng)元。NSC的主要特征在于它們能夠分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。

神經(jīng)祖細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的祖細(xì)胞，它們產(chǎn)生存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞類型。NPC不會(huì)生成非神經(jīng)細(xì)胞。相反，NPC可以通過(guò)胚胎干細(xì)胞或 iPSC的分化在體外產(chǎn)生，它們?cè)醋猿赡瓿衫w維細(xì)胞或血細(xì)胞。NPC移植到受傷的脊髓后可能分化為神經(jīng)細(xì)胞，以替代丟失或受損的細(xì)胞，提供營(yíng)養(yǎng)支持，恢復(fù)連通性，并促進(jìn)再生。

NSC是多能細(xì)胞，可以無(wú)限地自我更新和增殖，產(chǎn)生最終分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的后代細(xì)胞。NSC的非干細(xì)胞后代稱為NPC。與NSC不同，NPC具有增殖和分化為多種細(xì)胞類型的能力。因此，它們可以是單能的、雙能的或多能的。與干細(xì)胞不同，NPC的顯著特征是其有限的增殖能力和無(wú)法自我更新。

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷的細(xì)胞療法

基于細(xì)胞的慢性SCI治療的兩個(gè)主要目標(biāo)是替換丟失或受傷的細(xì)胞，如神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞，并為細(xì)胞提供支持或增強(qiáng)病變內(nèi)細(xì)胞提供神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)再生能力的微環(huán)境。神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞有能力在損傷部位替換丟失的細(xì)胞并使軸突再生髓鞘，并為它們提供支持性生長(zhǎng)和神經(jīng)保護(hù)因子。

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞可分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。移植的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞在慢性SCI損傷中存活，空腔減少并促進(jìn)軸突再生。此外，分化的少突膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)軸突的髓鞘再生。分化的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和中間神經(jīng)元在宿主細(xì)胞和移植細(xì)胞之間形成新的神經(jīng)元回路，以形成新的突觸連接。還支持分化的星形膠質(zhì)細(xì)胞提供新的血管化和支持性生長(zhǎng)/神經(jīng)保護(hù)因子。

有關(guān)神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞治療慢性脊髓損傷的實(shí)驗(yàn)和臨床研究

2022年12月搜索了PubMed/Medline數(shù)據(jù)庫(kù) [搜索策略：“（神經(jīng)干細(xì)胞）OR（神經(jīng)祖細(xì)胞）AND（慢性 SCI）”]。SCI后4周內(nèi)關(guān)于細(xì)胞移植的文章被排除在分析之外，關(guān)于其他形式的沒(méi)有神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞的細(xì)胞移植的文章以及那些缺乏描述運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)結(jié)果的文章也是如此。總共初步確定了184篇文章，并根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)最終選擇了16篇文章。綜述10篇，臨床移植6篇（表1，表2)。

表1：神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷的臨床試驗(yàn)

表2：神經(jīng)干細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷文獻(xiàn)綜述

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞治療慢性脊髓損傷的臨床研究

我們展示了納入的慢性SCI臨床研究的特征表1。移植的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞是自體NSI-566和HuCNS-SC?細(xì)胞。細(xì)胞來(lái)源是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 以及來(lái)自人脊髓和大腦的細(xì)胞。所有的文章都表明，在患者脊髓損傷部位移植神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞是可以安全進(jìn)行的。

此外，包括徒手移植和在供血?jiǎng)用}內(nèi)輸注在內(nèi)的注射技術(shù)是安全可行的。一份病例報(bào)告顯示，八名患者中有五名從ASIA（美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)）A 級(jí)演變?yōu)?ASIA D。據(jù)報(bào)道，注射 HuCNS-SC^?細(xì)胞可改善總體平均功能結(jié)果指標(biāo)。

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞治療慢性脊髓損傷的文獻(xiàn)總結(jié)

我們列出了關(guān)于神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷的評(píng)論文章表2。這些文章回顧了許多治療慢性SCI的治療方法，許多研究報(bào)告說(shuō)，細(xì)胞移植在重建受損脊髓的結(jié)構(gòu)方面提供了最大的希望。大多數(shù)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)都是針對(duì)急性至亞急性SCI；然而，有幾個(gè)也包括慢性期表2。一些文章表明，移植的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞具有很強(qiáng)的分化成神經(jīng)細(xì)胞的能力，并且保留了生長(zhǎng)因子和再生分子的分泌功能。然而，有兩篇文章指出，僅移植神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)相當(dāng)困難。幾篇評(píng)論文章提到，除了慢性脊髓損傷中的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞移植外，聯(lián)合治療可能是使用藥物管理和康復(fù)的適當(dāng)策略。

目前神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞治療慢性脊髓損傷的主要問(wèn)題所在

一些論文回顧了源自人類iPSC的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞的安全問(wèn)題及其解決方案。主要的安全問(wèn)題是腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)。一篇文章列出了提高源自人類iPSC的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞安全性所涉及的五個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。

• 第一，不要使用基因不穩(wěn)定的人類 iPSC；
• 第二，防止未分化的多能細(xì)胞污染；
• 第三，防止祖細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤；
• 第四，盡量減少分化抗性異常細(xì)胞增殖的風(fēng)險(xiǎn)；
• 第五，移植后去除任何異常細(xì)胞。

目前正在進(jìn)行的針對(duì)使用神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷的臨床試驗(yàn)

我們列出了目前正在進(jìn)行的針對(duì)慢性SCI的臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)使用神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞表3。所有正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)都是在臨床前研究取得良好結(jié)果的基礎(chǔ)上開始的。在慢性SCI中，目前正在進(jìn)行1期和2期研究，以使用含有產(chǎn)物的自體新鮮干細(xì)胞或MSC移植神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞。只有NCT02688049研究將NeuroRegen支架移植到 NSCs/NPCs。

表3：目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)針對(duì)使用神經(jīng)干/神經(jīng)祖細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷 ( https://www.clinicaltrials.gov/ )。

結(jié)論

目前，許多臨床和實(shí)驗(yàn)研究在慢性脊髓損傷中神經(jīng)干/祖細(xì)胞治療的功能改善方面顯示出積極的結(jié)果。人類慢性脊髓損傷試驗(yàn)仍然存在一些固有的局限性。然而，在基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)中已經(jīng)報(bào)道了有希望的結(jié)果。我們相信，神經(jīng)干/祖細(xì)胞療法將在不久的將來(lái)為慢性脊髓損傷患者提供所需的徹底治療。

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