系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一種影響全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，其特征是產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致炎癥和組織損傷。SLE的治療一直是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)樗枰刂茝?fù)雜的免疫反應(yīng)和減輕多器官的炎癥。近年來(lái)，干細(xì)胞治療作為一種新興的治療手段，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者帶來(lái)了新的治療希望。

本文旨在綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院運(yùn)用干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床治療提供參考。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的傳統(tǒng)治療方法包括使用抗炎藥物、免疫抑制劑和生物制劑等。這些治療方法雖然在控制病情方面取得了一定的成效，但也存在一些顯著的缺點(diǎn)。比如，藥物副作用大，像免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤等可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，包括骨髓抑制、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、肝臟和腎臟損害等。生物制劑雖然有效，但也可能引起感染、心血管事件和癌癥等嚴(yán)重副作用。

干細(xì)胞具有自我更新和多向分化的潛能，能夠在特定條件下分化為多種類(lèi)型的細(xì)胞。在SLE治療中，主要使用的是間充質(zhì)干細(xì)胞，因其免疫調(diào)節(jié)、抗炎和組織修復(fù)能力而備受關(guān)注。本文主要盤(pán)點(diǎn)國(guó)內(nèi)各個(gè)醫(yī)院使用干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的原理和機(jī)制

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的機(jī)制涉及多種生物學(xué)途徑，其主要目的是恢復(fù)免疫系統(tǒng)的平衡，減少自身免疫反應(yīng)，并促進(jìn)受損組織的修復(fù)。以下是干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能的作用機(jī)制：

• 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞，特別是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），具有免疫調(diào)節(jié)功能。它們能夠通過(guò)分泌抗炎細(xì)胞因子（如IL-10和TGF-β）和抑制炎癥細(xì)胞因子（如IFN-γ和TNF-α）來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。MSCs還能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的產(chǎn)生，這些細(xì)胞有助于維持免疫耐受，減少對(duì)自身組織的攻擊。
• 抗炎作用：干細(xì)胞治療可以減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到受損組織，降低炎癥反應(yīng)，從而減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的癥狀。
• 促進(jìn)組織修復(fù)：干細(xì)胞具有多向分化潛能，能夠在受損組織中分化為所需的細(xì)胞類(lèi)型，如足細(xì)胞等，參與腎臟結(jié)構(gòu)的修復(fù)和再生。
• 保護(hù)腎臟細(xì)胞：干細(xì)胞注射和移植可以減少白蛋白尿并改善腎功能，保護(hù)足細(xì)胞免受功能障礙和損傷。
• 旁分泌作用：干細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等，發(fā)揮旁分泌效應(yīng)，促進(jìn)腎臟病理?yè)p傷的修復(fù)。
• 減少自身抗體產(chǎn)生：干細(xì)胞治療可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制降低自身抗體的產(chǎn)生，這些抗體在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中起著致病作用。
• 微生態(tài)平衡：干細(xì)胞還可能影響腸道微生物組，恢復(fù)腸道屏障功能，減少微生物產(chǎn)物對(duì)免疫系統(tǒng)的刺激，從而減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀。

近5年國(guó)內(nèi)運(yùn)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的醫(yī)院有哪些？

2019年6月7日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院聯(lián)合南京大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在期刊《Nature Communications?》上發(fā)布了一篇Mesenchymal stem cell therapy induces FLT3L and CD1c⁺?dendritic cells in systemic lupus erythematosus patients（間充質(zhì)干細(xì)胞療法誘導(dǎo)全身性紅斑狼瘡患者的FLT3L和CD1C+樹(shù)突狀細(xì)胞）的文章。

目的：了解同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 等人類(lèi)自身免疫性疾病中表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)功能。

結(jié)果：用小干擾RNA減少M(fèi)SC中的FLT3L可消除接受MSC治療的狼瘡患者中耐受性CD1c ⁺ DC的上調(diào)。干擾素-γ通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路誘導(dǎo)UC-MSC中的FLT3L表達(dá)。

結(jié)論：同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過(guò)上調(diào)耐受性DC來(lái)抑制狼瘡炎癥。

2020年1月，中國(guó)深圳市寶安人民醫(yī)院、廣東省區(qū)域免疫與疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和深圳大學(xué)健康科學(xué)中心免疫學(xué)系聯(lián)合在國(guó)際期刊《JASN》上發(fā)布了一篇Additive Therapeutic Effects of Mesenchymal Stem Cells and IL-37 for Systemic Lupus Erythematosus（間充質(zhì)干細(xì)胞與IL-37對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的附加治療作用）的文章。

結(jié)果：系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀減少（以尿蛋白水平、脾臟重量和腎臟病理評(píng)分為指標(biāo)）；它們的促炎因子表達(dá)也顯著降低，血清和尿液中的總抗體水平降低，自身抗體產(chǎn)生減少，血清和腎臟中的 T 細(xì)胞數(shù)量減少。

結(jié)論：間充質(zhì)干細(xì)胞和IL-37之間的相互增強(qiáng)作用似乎是其附加治療效果的基礎(chǔ)。通過(guò)基因改造過(guò)度表達(dá) IL-37 可能提供一種方法來(lái)增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面的穩(wěn)定性和有效性。

2020年6月25日，廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、貴州省人民醫(yī)院和貴州大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合在期刊《Lupus》上發(fā)布了一篇Immunotherapeutic effects of allogeneic mesenchymal stem cells on systemic lupus erythematosus（同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫治療作用）的文章。

目的：調(diào)查了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 中的潛力。

方法：選擇能夠產(chǎn)生獲得性SLE樣表型的MRL/lpr小鼠作為動(dòng)物模型。從綠色熒光蛋白轉(zhuǎn)基因ICR小鼠中獲得的間充質(zhì)干細(xì)胞在疾病早期或晚期被注入 MRL/lpr 小鼠體內(nèi)。每次輸注劑量為1 × 10 ⁶ /只小鼠。

結(jié)果：接受兩劑量間充質(zhì)干細(xì)胞的小鼠比接受較低劑量（一劑量）或較高劑量（三、四或五劑量）的小鼠表現(xiàn)更好。

結(jié)論：早期治療和最佳劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效抑制小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型。

2021年3月3日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院聯(lián)合中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院寄生蟲(chóng)學(xué)教研室在國(guó)際期刊《Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis》發(fā)布了一篇關(guān)于Functional Characteristics and Application of Mesenchymal Stem Cells in Systemic Lupus Erythematosus（間充質(zhì)干細(xì)胞的功能特征及在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用）的文章。

文章介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)不同免疫細(xì)胞類(lèi)型的影響，描述了間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)的潛在機(jī)制，并討論了在各種動(dòng)物模型和臨床應(yīng)用中使用不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

2021年9月25日，南京中醫(yī)藥大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合臨床學(xué)院風(fēng)濕免疫科在期刊《?Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)布了一篇Transplantation of mesenchymal stem cells ameliorates systemic lupus erythematosus and upregulates B10 cells through TGF-β1（間充質(zhì)干細(xì)胞移植可改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡并通過(guò) TGF-β1 上調(diào) B10 細(xì)胞）的文章。

背景：大量實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)證明人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）移植對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）治療有效。

方法：為評(píng)估UC-MSCs治療SLE的能力，將MSCs靜脈移植到17至18周齡MRL/lpr小鼠體內(nèi)。

結(jié)果：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可有效降低24 h蛋白尿和抗dsDNA抗體，糾正Treg/Th17/Th1失衡，增加B10細(xì)胞頻率。

結(jié)論：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可預(yù)防小鼠的系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并通過(guò)TGF-β1上調(diào) IL-10 ^{+ Bregs。}

2021年9月30日，廣東醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合湛江市慢性腎臟病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合在國(guó)際期刊《firontiers》上發(fā)布了一篇Mesenchymal Stem Cell Therapy: Hope for Patients With Systemic Lupus Erythematosus（間充質(zhì)干細(xì)胞治療：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的希望）的文章。

文章從三個(gè)角度總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療在難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的現(xiàn)狀以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療無(wú)效的潛在原因。并提出了多種間充質(zhì)干細(xì)胞修飾方法，可能有助于增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的免疫抑制作用。

2022年9月20日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院金陵醫(yī)院國(guó)家腎臟病臨床研究中心聯(lián)合美國(guó)佛羅里達(dá)州勞德代爾堡在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal stem cell-derived exosome-educated macrophages alleviate systemic lupus erythematosus by promoting efferocytosis and recruitment of IL-17⁺?regulatory T cell（間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體教育的巨噬細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)IL-17+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的招聘和募集來(lái)減輕全身性紅斑狼瘡）的文章。

背景：據(jù)報(bào)道，抗炎極化巨噬細(xì)胞可緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)。我們之前的研究表明，來(lái)自脂肪干細(xì)胞的外泌體促進(jìn)巨噬細(xì)胞的抗炎極化。

方法：采用 Pristane 誘發(fā)的小鼠狼瘡性腎炎模型進(jìn)行體內(nèi)研究。

結(jié)果：觀察到 CD206、B7H4、CD138、Arg-1、CCL20 和抗炎細(xì)胞因子的上調(diào)，這表明巨噬細(xì)胞被極化為特定的抗炎表型。

結(jié)論：研究結(jié)果證明，來(lái)自BMMSC的外泌體可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的抗炎極化。這些巨噬細(xì)胞通過(guò)消耗凋亡碎片并誘導(dǎo) T reg細(xì)胞的募集來(lái)緩解狼瘡小鼠的系統(tǒng)性狼瘡性腎炎腎炎。

2023年2月3日，浙江省嘉興市嘉善縣第一人民醫(yī)院在期刊《?Clinical and Investigative Medicine》上發(fā)布了一篇Efficacy of Mesenchymal Stem Cell Therapy on Lupus Nephritis and Renal Function in Systemic Lupus Erythematosus: A Meta-Analysis（間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效的薈萃分析）的文章。

目的：本薈萃分析的目的是確定間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞 (MSC) 移植治療對(duì)狼瘡性腎炎 (LN) 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 患者腎功能的療效。

結(jié)果：共納入12個(gè)研究，586例患者。間充質(zhì)干細(xì)胞治療后12個(gè)月內(nèi)疾病活動(dòng)性指標(biāo)（包括SLEDAI和BILAG）顯著下降（P<0.05）。

結(jié)論：這是第一項(xiàng)針對(duì) MSC 對(duì) LN 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腎功能影響的薈萃分析，結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞具有良好的安全性，且在改善LN疾病活動(dòng)性和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腎功能方面取得了令人鼓舞的效果。

2024年4月15日，南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染管理科、南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科和南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合發(fā)布了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機(jī)制及研究進(jìn)展的文章。

文章介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌可溶性因子，調(diào)控免疫細(xì)胞；間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，清除凋亡細(xì)胞；間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡影響細(xì)胞間的信號(hào)傳遞等方面來(lái)具體敘述間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡已經(jīng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證了間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的可行性。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月1日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床研究項(xiàng)目有39項(xiàng)。其中國(guó)內(nèi)發(fā)布的占據(jù)8項(xiàng)。

國(guó)內(nèi)項(xiàng)目包括：

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的安全性

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）在臨床研究中顯示出了較好的安全性和耐受性，但也可能存在一些潛在的副作用和風(fēng)險(xiǎn)：

• 低熱和頭暈：在一些臨床研究中，部分患者在干細(xì)胞輸注后出現(xiàn)低熱和頭暈，這些癥狀通常在24小時(shí)內(nèi)消退。
• 寒戰(zhàn)和胸悶：個(gè)別患者在輸注后可能會(huì)出現(xiàn)寒戰(zhàn)和胸悶，這些癥狀可以通過(guò)休息和對(duì)癥治療得到緩解。
• 輕微不適反應(yīng)：部分患者在接受干細(xì)胞治療后可能會(huì)出現(xiàn)輕微的不適反應(yīng)，如注射部位的疼痛、紅腫等。
• 個(gè)體差異：不同患者對(duì)干細(xì)胞治療的反應(yīng)可能存在差異，部分患者可能不會(huì)從治療中獲得顯著益處
• 免疫調(diào)節(jié)功能：干細(xì)胞治療自閉癥的免疫調(diào)節(jié)功能可能會(huì)影響患者的免疫系統(tǒng)，但目前的研究顯示，這種影響通常是積極的，有助于減輕炎癥和改善癥狀。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的副作用相對(duì)較少，且在研究中被認(rèn)為是安全的。然而患者在接受干細(xì)胞治療前應(yīng)與醫(yī)生詳細(xì)討論，并進(jìn)行全面評(píng)估。

結(jié)論

干細(xì)胞治療為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者提供了一種新的治療選擇。隨著研究的深入，我們期待干細(xì)胞治療能夠?yàn)橄到y(tǒng)性紅斑狼瘡患者帶來(lái)更有效、更安全的治療手段。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)階段，需要完成一系列臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫(kù)的建立、細(xì)胞特性的檢測(cè)等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗(yàn)中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來(lái)的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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