類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，以對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎為主要特征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方法包括藥物治療、物理治療和手術(shù)治療，但這些方法往往只能緩解癥狀，不能根治疾病。近年來，干細(xì)胞治療作為一種新興的治療手段，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者帶來了新的希望。

本文旨在綜述近年來國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院運(yùn)用干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床治療提供參考。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療方法

目前傳統(tǒng)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的方法雖然已經(jīng)取得了一定的療效，但傳統(tǒng)治療通常需要長(zhǎng)期服用藥物，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素和疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）。這些藥物可能導(dǎo)致胃腸道不適、高血壓、骨質(zhì)疏松等副作用。并且即使在接受傳統(tǒng)治療的情況下，RA的關(guān)節(jié)損傷和功能喪失在某些患者中可能仍然是不可逆的。

干細(xì)胞具有自我更新和多向分化的潛能，在特定條件下可以分化為多種類型的細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞因其免疫調(diào)節(jié)、抗炎和促進(jìn)組織修復(fù)的特性，在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面顯示出巨大潛力。本文主要盤點(diǎn)國(guó)內(nèi)各個(gè)醫(yī)院使用干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的原理和機(jī)制

• 免疫調(diào)節(jié)作用：干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，它們能夠通過多種機(jī)制抑制免疫細(xì)胞的活性，減少炎癥反應(yīng)。例如，干細(xì)胞可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的產(chǎn)生，這些Tregs能夠抑制其他免疫細(xì)胞的活性，從而減少對(duì)關(guān)節(jié)的攻擊。
• 抗炎作用：干細(xì)胞能夠抑制炎癥因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和IL-6，減少關(guān)節(jié)炎癥。
• 組織修復(fù)和再生：干細(xì)胞具有分化成多種細(xì)胞類型的潛能，包括骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等。在RA患者中，干細(xì)胞可能參與受損關(guān)節(jié)組織的修復(fù)和再生，促進(jìn)關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。
• 抑制血管生成：干細(xì)胞能夠抑制新血管的形成，這在RA中是有益的，因?yàn)檫^度的血管生成可能會(huì)加劇炎癥和關(guān)節(jié)損傷。
• 旁分泌作用：干細(xì)胞通過分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子等，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β），促進(jìn)受損組織的修復(fù)。
• 抑制纖維化：干細(xì)胞能夠抑制成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白沉積，減少關(guān)節(jié)纖維化。
• 促進(jìn)血管新生：通過分泌VEGF和其他血管生成因子，干細(xì)胞有助于改善受損關(guān)節(jié)的血液供應(yīng)。

國(guó)內(nèi)運(yùn)用干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的醫(yī)院有哪些？

2010年11月16日，北京大學(xué)人民醫(yī)院在期刊雜志《Arthritis Research & Therapy》上發(fā)布了一篇關(guān)于Therapeutic potential of human umbilical cord mesenchymal stem cells in the treatment of rheumatoid arthritis（人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的治療潛力）的文章。

目的：評(píng)估了人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的潛在免疫抑制作用。

方法：探討了系統(tǒng)性輸注人類 UC-MSCs 對(duì)小鼠模型中的膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎 (CIA) 的治療效果。

結(jié)果：在體外，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過IL-10、IDO 和 TGF-β1 抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者FLS的增殖。此外，F(xiàn)LS 的侵襲性行為和 IL-6 分泌也受到顯著抑制。

結(jié)論：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在體外抑制了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的FLS和T細(xì)胞的各種炎癥作用，并在體內(nèi)減弱了 CIA的發(fā)展，這強(qiáng)烈表明人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一種治療策略。

2013年8月13日，中國(guó)人民解放軍第323醫(yī)院聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液學(xué)研究所在期刊《Stem Cells and Development》發(fā)表了一篇Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Patients with Active Rheumatoid Arthritis: Safety and Efficacy（人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的安全性和有效性）的文章。

目的：估人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSCs) 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA) 的安全性和有效性

方法：招募了172名對(duì)傳統(tǒng)藥物反應(yīng)不佳的活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。

結(jié)果：患者血清腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素 6 水平降低（P <0.05），外周血CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞百分比升高（ P <0.05）。

結(jié)論：數(shù)據(jù)表明，使用DMARDs加人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可為活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供安全、顯著且持久的臨床益處。

2015年2月20日，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院聯(lián)合湖北省十堰市婦幼保健院發(fā)表了一篇臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輔助治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2例分析的文章。

目的：觀察臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輔助治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和安全性。

方法：將細(xì)胞總數(shù)為(5～7)×107個(gè)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過靜脈輸注途徑移植到自愿接受干細(xì)胞移植的2例難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)。

結(jié)果：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輔助治療后1個(gè)月,2例患者的臨床癥狀均明顯改善,28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS-28)由3.6分和4.0分別降低為2.2分和2.6分，隨訪1年未觀察到與治療有關(guān)的不良反應(yīng),且癥狀持續(xù)緩解無復(fù)發(fā)。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輔助治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可緩解臨床癥狀,且未觀察到與治療有關(guān)的不良反應(yīng),安全性好。

2016年1月25日，河南省新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎貧血的臨床研究的文章。

目的：觀察臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)貧血的臨床療效。

方法：20例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,各10例。

結(jié)果：兩組患者治療后疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)較治療前明顯下降。

結(jié)論：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA中度貧血,應(yīng)用方便、安全、有效,可在臨床推廣。

2018年1月20日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)/第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及安全性初探的文章。

目的：探討臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)輸注治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的療效和安全性。

方法：2014年12月至2015年11月該院經(jīng)改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)治療無效的難治性RA住院患者4例,簽署知情同意書后予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞混懸液靜脈輸注1次,細(xì)胞數(shù)為1×10～6個(gè)/kg。

結(jié)果：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療后3名患者關(guān)節(jié)腫脹壓痛數(shù)、血沉及DAS28(4)明顯改善。所有患者均未發(fā)生過敏、排斥及其他嚴(yán)重不良反應(yīng),血常規(guī)肝腎功無異常變化。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全性良好,能在一定程度上改善部分難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的病情。

2019年12月19日，中國(guó)人民解放軍空軍第986醫(yī)院細(xì)胞治療中心聯(lián)合澳門大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所癌癥中心在國(guó)際期刊《Drug Design, Development and Therapy》上發(fā)布了一篇Efficacy and Safety of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Rheumatoid Arthritis Patients: A Prospective Phase I/II Study（臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性：一項(xiàng)前瞻性 I/II 期研究）的文章。

目的：本研究旨在評(píng)估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和DMARDs聯(lián)合用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期有效性和安全性。

方法：研究招募64名年齡為18~64歲的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，治療期間患者在輸注100 mL生理鹽水后立即靜脈注射40 mL臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞懸浮液產(chǎn)品。

結(jié)果：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后1年及3年，血常規(guī)、肝腎功能及免疫球蛋白檢查均未見異常，均在正常范圍。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞加DMARDs療法對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者來說是一種安全、有效且可行的治療選擇。

2020年5月26日，貴州省骨科醫(yī)院在國(guó)際期刊《firontiers》發(fā)表了一篇關(guān)于Exosomal MicroRNA-320a Derived From Mesenchymal Stem Cells Regulates Rheumatoid Arthritis Fibroblast-Like Synoviocyte Activation by Suppressing CXCL9 Expression（來自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體microRNA-320a通過抑制CXCL9表達(dá)來調(diào)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞活化）的文章。

結(jié)果：揭示了miR-320a和CXCL9在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中的相互表達(dá)。CXCL9敲低或miR-320a上調(diào)可抑制 RA-FLS 的激活、遷移和侵襲。CXCL9被證實(shí)是miR-320a的靶點(diǎn)，在miR-320a存在的情況下，CXCL9 過表達(dá)可恢復(fù) RA-FLS 功能。

結(jié)論：發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體參與了miR-320a的細(xì)胞間轉(zhuǎn)移，隨后抑制了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。

2020年8月20日，四川大學(xué)華西醫(yī)院在國(guó)際期刊《firontiers》發(fā)表了一篇關(guān)于Immunomodulatory Effects of Mesenchymal Stem Cells and Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Rheumatoid Arthritis（間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生的細(xì)胞外囊泡在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的免疫調(diào)節(jié)作用）的文章。

文章總結(jié)了MSC和MSC-EVs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的特性和生物學(xué)功能。我們對(duì)MSC和MSC-EVs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用機(jī)制的理解不斷加深，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的潛在生物標(biāo)志物和治療策略提供了見解。

2021年9月15日，第四軍醫(yī)大學(xué)986醫(yī)院、澳門大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院、柳州市婦幼保健院檢驗(yàn)科和陜西九洲生物醫(yī)藥科技集團(tuán)聯(lián)合在國(guó)際期刊《Drug Design, Development and Therapy》上發(fā)布了一篇Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Regenerative Treatment of Rheumatoid Arthritis: Opportunities and Challenges（臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎再生治療：機(jī)遇與挑戰(zhàn)）的文章。

結(jié)果表明：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者有較好的療效和耐受性，已成為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一種有前途的替代療法。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制與免疫機(jī)制和細(xì)胞因子紊亂有關(guān)。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛，免疫原性反應(yīng)低，克服了傳統(tǒng)干細(xì)胞來源不足、同種異體排斥和倫理道德等局限性。由于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床實(shí)踐中取得了一定的療效，副作用少，值得進(jìn)一步開展大樣本RCTs進(jìn)行評(píng)估。

2023年6月1日，錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院、遼寧省醫(yī)學(xué)組織工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、解放軍醫(yī)學(xué)院和中國(guó)科學(xué)院大學(xué)聯(lián)合在解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)上發(fā)布了一篇關(guān)于負(fù)載雙氯芬酸鈉的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠治療的研究的文章。

背景：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)的臨床干預(yù)措施以控制炎癥為主，但一部分患者對(duì)常規(guī)治療手段表現(xiàn)出低響應(yīng)性，因此亟須探索新型治療方式以滿足治療需求。

目的：探討負(fù)載雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium,DS)的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)來源的外泌體(exosomes,EXs)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用。

方法：從小鼠的骨髓中獲取MSCs并進(jìn)行體外培養(yǎng)，將收集的MSCs上清液通過超速離心法提取外泌體，并利用超聲法將DS裝載進(jìn)EXs以構(gòu)建納米藥物DS@EXs。

結(jié)果：透射電鏡展示EXs和DS@EXs的形態(tài)均呈茶托樣，DS@EXs的粒徑保持在100 nm，電勢(shì)保持在-12 mV，與EXs相似。

結(jié)論：DS@EXs可以減弱類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠的炎性反應(yīng)并且緩解骨質(zhì)的侵蝕。 

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月2日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究項(xiàng)目有14項(xiàng)。其中國(guó)內(nèi)發(fā)布的占據(jù)4項(xiàng)。

國(guó)內(nèi)項(xiàng)目包括：

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的安全性

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）在臨床研究中顯示出了較好的安全性和耐受性，但也可能存在一些潛在的副作用和風(fēng)險(xiǎn)：

• 低熱和頭暈：在一些臨床研究中，部分患者在干細(xì)胞輸注后出現(xiàn)低熱和頭暈，這些癥狀通常在24小時(shí)內(nèi)消退。
• 輕微不適反應(yīng)：部分患者在接受干細(xì)胞治療后可能會(huì)出現(xiàn)輕微的不適反應(yīng)，如注射部位的疼痛、紅腫等。
• 免疫調(diào)節(jié)功能：干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫調(diào)節(jié)功能可能會(huì)影響患者的免疫系統(tǒng)，但目前的研究顯示，這種影響通常是積極的，有助于減輕炎癥和改善癥狀。

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的副作用相對(duì)較少，且在一些研究中被認(rèn)為是安全的。但患者在接受干細(xì)胞治療前應(yīng)與醫(yī)生詳細(xì)討論，并進(jìn)行全面評(píng)估。

結(jié)論

干細(xì)胞治療為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供了一種新的治療選擇。隨著研究的深入，我們期待干細(xì)胞治療能夠?yàn)轭愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者帶來更有效、更安全的治療手段。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)階段，需要完成一系列臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫(kù)的建立、細(xì)胞特性的檢測(cè)等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗(yàn)中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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