卵巢早衰（Premature Ovarian Failure, POF），又稱早發(fā)性卵巢功能衰竭，是指在女性40歲以前，卵巢功能逐漸減退直至衰竭，導(dǎo)致月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)，影響女性的生育能力。傳統(tǒng)的治療方法效果有限，而干細(xì)胞治療作為一種創(chuàng)新的醫(yī)療手段，為卵巢早衰患者帶來了新的希望。

本文旨在綜述近年來國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院運(yùn)用干細(xì)胞治療卵巢早衰的研究進(jìn)展，為卵巢早衰患者臨床治療提供參考。

卵巢早衰的治療方法

常規(guī)治療卵巢早衰，如激素替代療法（HRT）和輔助生殖技術(shù)（ART），雖然在一定程度上能夠緩解癥狀和提高生活質(zhì)量，但也存在一些局限性和潛在的缺點(diǎn)。激素替代療法依賴于外部激素的補(bǔ)充，這可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的激素水平波動(dòng)，增加患乳腺癌和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。并且激素替代療法無法恢復(fù)卵巢自然產(chǎn)生激素的能力，一旦停藥，癥狀可能會(huì)復(fù)發(fā)。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療卵巢早衰作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為卵巢早衰患者提供新的修復(fù)策略。本文主要盤點(diǎn)國(guó)內(nèi)各個(gè)醫(yī)院使用干細(xì)胞治療卵巢早衰患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。

干細(xì)胞治療卵巢早衰的原理和機(jī)制

• 歸巢作用：干細(xì)胞具有歸巢功能，能夠定向遷移至受損的卵巢組織，參與組織的修復(fù)過程。這種歸巢作用是干細(xì)胞發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵步驟之一。
• 促進(jìn)細(xì)胞增殖：干細(xì)胞能夠促進(jìn)卵巢細(xì)胞的增殖，特別是卵巢顆粒細(xì)胞。增殖是生物體最為重要的生命特征之一，促進(jìn)卵巢細(xì)胞的增殖有助于恢復(fù)卵巢功能。
• 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞等具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的活性，減少炎癥反應(yīng)，從而降低對(duì)卵巢組織的自身免疫攻擊。
• 微環(huán)境改善：干細(xì)胞在注入到卵巢后，能夠改善局部微環(huán)境，如促進(jìn)血管新生，改善血液供應(yīng)，為卵巢細(xì)胞提供更好的生存條件。
• 旁分泌作用：干細(xì)胞能夠分泌多種細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF），這些因子對(duì)卵巢功能的恢復(fù)具有重要作用。
• 激素調(diào)節(jié)：干細(xì)胞治療可能通過影響激素分泌，如調(diào)節(jié)雌激素和抗雄激素的平衡，來緩解POF相關(guān)的癥狀。
• 促進(jìn)血管生成：干細(xì)胞能夠促進(jìn)卵巢血管生成，改善卵巢的血液供應(yīng)，從而有助于卵巢功能的恢復(fù)。

國(guó)內(nèi)運(yùn)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的醫(yī)院有哪些？

2018年10月4日，寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院聯(lián)合寧夏醫(yī)科大學(xué)生育力保存與維持教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇The therapeutic potential of bone marrow mesenchymal stem cells in premature ovarian failure（骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在卵巢早衰治療中的潛力）的文章。

結(jié)果表明：由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞免疫原性低、容易獲得且可在體外大量擴(kuò)增，是治療卵巢早衰的良好移植對(duì)象。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可遷移至受損的卵巢并分泌關(guān)鍵的細(xì)胞因子，有助于抗凋亡、抗纖維化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)，從而改善卵巢功能。

2021年3月3日，寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇Human mesenchymal stem cell treatment of premature ovarian failure: new challenges and opportunities（人類間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰：新的挑戰(zhàn)和機(jī)遇）的文章。

結(jié)果表明：間充質(zhì)干細(xì)胞的移植為卵巢早衰患者帶來了希望。尤其是MSCs的獲取，采用創(chuàng)傷較小的分離技術(shù)，不僅無創(chuàng)，而且不受倫理爭(zhēng)議。此外，無細(xì)胞療法（來自MSCs的治療分子）已被廣泛研究以克服此類挑戰(zhàn)。預(yù)計(jì)不久將能利用間充質(zhì)干細(xì)胞的主要有效成分和聯(lián)合療法成功治療卵巢早衰。

2021年8月3日，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院在國(guó)際期刊《firontiers》上發(fā)布了一篇Mesenchymal Stem Cells in Premature Ovarian Insufficiency: Mechanisms and Prospects（間充質(zhì)干細(xì)胞在卵巢早衰中的作用：機(jī)制與前景）的文章。

本文總結(jié)了基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的機(jī)制，并探討了其在臨床實(shí)踐中的治療潛力。因此，本綜述將為間充質(zhì)干細(xì)胞在卵巢早衰的進(jìn)一步研究及臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

2021年12月13日，吉林大學(xué)第一醫(yī)院在國(guó)際期刊《firontiers》上發(fā)布了一篇Research Progress on the Treatment of Premature Ovarian Failure Using Mesenchymal Stem Cells: A Literature Review（間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰研究進(jìn)展：文獻(xiàn)綜述）的文章。

結(jié)果表明：不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞通過多種機(jī)制在卵巢早衰治療中發(fā)揮相似的療效，在卵巢早衰患者，甚至高齡卵巢早衰女性的生殖功能恢復(fù)中具有誘人的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用前景。

2022年6月21日，青島大學(xué)附屬醫(yī)院聯(lián)合北京市放射醫(yī)學(xué)研究所在期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)布了一篇Comparison of CD146?+/??mesenchymal stem cells in improving premature ovarian failure（CD146 +/? 間充質(zhì)干細(xì)胞在改善卵巢早衰方面的比較）的文章。

背景：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是具有不同表面標(biāo)志表達(dá)的異質(zhì)亞群。CD146 + MSC 具有較高的治療和分泌能力。然而，它們?cè)诼殉苍缢?(POF) 中的治療效果和機(jī)制尚未得到探索。

方法：使用磁珠分選臍帶來源的 CD146 +/? MSCs。通過染料 670 染色和流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定 MSCs 的增殖情況。

結(jié)果：CD146 + MSCs治療可明顯逆轉(zhuǎn)淋巴細(xì)胞比例的變化，而CD146 – MSCs治療則無法改善化療所致的CD4/8比例的下降。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法顯著改善卵巢早衰。CD146 +/? MSCs在修復(fù)生殖能力方面具有相似的治療效果。CD146 + MSCs在調(diào)節(jié)免疫學(xué)和細(xì)胞增殖特性方面具有優(yōu)勢(shì)。

2022年8月12日，杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院聯(lián)合浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院在期刊《Medicine》上發(fā)布了一篇Biological mechanisms and applied prospects of mesenchymal stem cells in premature ovarian failure（間充質(zhì)干細(xì)胞在卵巢早衰中的生物學(xué)機(jī)制及應(yīng)用前景)的文章。

結(jié)果與結(jié)論：通過先前的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床前或臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，由于間充質(zhì)干細(xì)胞的多向分化、廣泛的可用性和可及性，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療是治療卵巢早衰的有效選擇。間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力源于其多種生物學(xué)特性。基因修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞、預(yù)處理的間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的無細(xì)胞治療是間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用的新策略，可以提高卵巢早衰患者的療效和安全性，避免藥物的副作用。

2022年10月27日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)醫(yī)院在國(guó)際期刊《firontiers》上發(fā)布了一篇Bone marrow mesenchymal stem cells in premature ovarian failure: Mechanisms and prospects（骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在卵巢早衰中的作用：機(jī)制與前景）的文章。

本綜述共納入21篇研究，雖然骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)化仍需進(jìn)一步探索，但毫無疑問骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能代表一種有前途的卵巢早衰治療方法，希望為卵巢早衰的進(jìn)一步研究和治療提供理論基礎(chǔ)。

2023年7月6日，佛山市婦女兒童醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院和安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院聯(lián)合在國(guó)際期刊《firontiers》上發(fā)布了一篇Mesenchymal stem cells therapy improves ovarian function in premature ovarian failure: a systematic review and meta-analysis based on preclinical studies（間充質(zhì)干細(xì)胞治療改善卵巢早衰患者的卵巢功能：基于臨床前研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析）的文章。

背景：研究表明，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 移植可能是治療卵巢早衰 (POF) 的潛在明星候選者。然而，樣本量較小的個(gè)別研究無法得出明確的結(jié)論。因此，我們進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和薈萃分析，以探索使用MSCs治療動(dòng)物POF的潛力。

方法：檢索7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)動(dòng)物模型卵巢早衰影響的研究，遵循PRISMA指南，采用SYRCLE的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具確保方法學(xué)質(zhì)量，采用RevMan 5.4和STATA 12.0軟件進(jìn)行薈萃分析。

結(jié)果：共納入37項(xiàng)研究，涉及1,079只動(dòng)物。

結(jié)論：我們的薈萃分析結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能對(duì)卵巢早衰動(dòng)物模型產(chǎn)生治療作用，這種作用可能與改善性周期紊亂、調(diào)節(jié)血清激素表達(dá)至更好的狀態(tài)、恢復(fù)卵巢功能有關(guān)。

2023年12月4日，廣州市南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院在期刊《Stem Cell Reviews and Reports》上發(fā)布了一篇關(guān)于Human Bone Marrow Derived-Mesenchymal Stem Cells Treatment for Autoimmune Premature Ovarian Insufficiency（人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性卵巢功能不全）的文章。

目的：本研究旨在探討間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 對(duì)自身免疫性卵巢功能不全的治療效果。

方法：通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，明確人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（hBMSCs）對(duì)自身免疫性卵巢早衰的治療作用及其可能的作用機(jī)制。

結(jié)果：在體外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng)可以促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，提高激素合成能力，減少細(xì)胞焦亡的發(fā)生；而在體內(nèi)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞導(dǎo)致自身免疫性卵巢早衰小鼠發(fā)情周期紊亂得到改善，血清雌二醇升高，促卵泡激素降低，卵巢形態(tài)得到改善。

結(jié)論：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)和體外對(duì)自身免疫性卵巢早衰均有治療作用。

2024年1月15日，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院聯(lián)合遼寧省生殖障礙疾病與生育力重塑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室發(fā)布了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞改善卵巢生殖衰老研究進(jìn)展的文章。

本文描述了間充質(zhì)干細(xì)胞治療能夠改善女性生殖功能，為卵巢功能減退提供良好的治療前景。

2024年1月26日，北京大學(xué)第三醫(yī)院在國(guó)際期刊《World J Stem Cells》上發(fā)布了一篇Application of mesenchymal stem cell therapy for premature ovarian insufficiency: Recent advances from mechanisms to therapeutics（間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢功能不全的早期應(yīng)用：從機(jī)制到治療的最新進(jìn)展）的文章。

文章全面概述了不同類型的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療卵巢早衰中的應(yīng)用，并闡明了它們的潛在機(jī)制。最終目標(biāo)是開發(fā)能夠有效治愈卵巢早衰的再生醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程策略。盡管存在某些局限性需要考慮，但徹底了解當(dāng)前的研究證據(jù)對(duì)于生殖援助機(jī)構(gòu)制定未來女性不孕癥干細(xì)胞療法的轉(zhuǎn)化應(yīng)用和臨床試驗(yàn)指南至關(guān)重要。

干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月2日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療卵巢早衰臨床研究項(xiàng)目有5項(xiàng)。其中國(guó)內(nèi)發(fā)布的占據(jù)2項(xiàng)。

國(guó)內(nèi)項(xiàng)目包括：

干細(xì)胞治療卵巢早衰的安全性

干細(xì)胞治療卵巢早衰在臨床研究中顯示出了較好的安全性和耐受性。以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)：

• 安全性和耐受性：多項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞治療卵巢早衰具有較好的安全性和耐受性。在一項(xiàng)臨床研究中，所有患者均未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用或并發(fā)癥。
• 治療效果：多項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞治療卵巢早衰可以顯著改善卵巢功能和生育能力。例如，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSC）移植能夠恢復(fù)卵巢女性的卵巢功能和生育潛力，降低FSH水平，提高血清AMH水平，并增加卵巢血管生成，促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖和卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育。
• 副作用：在一些臨床研究中，患者在接受干細(xì)胞治療后，未出現(xiàn)明顯的副作用。例如，接受干細(xì)胞治療的一側(cè)卵巢相比對(duì)照側(cè)卵巢體積有明顯增大，并且患者在接受干細(xì)胞治療后也沒有出現(xiàn)明顯的副作用。
• 臨床案例：一些臨床案例顯示，干細(xì)胞治療卵巢早衰能夠改善患者的更年期癥狀，并恢復(fù)月經(jīng)。例如，Journal of Medical Case Reports雜志報(bào)道了兩例利用干細(xì)胞成功改善更年期癥狀的案例，患者在注射干細(xì)胞后，卵巢體積和竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）顯著改善。
• 綜合評(píng)估：干細(xì)胞治療卵巢早衰成為患者的新選擇，為卵巢早衰引起的絕經(jīng)、不孕不育等女性患者帶來福音。

總的來說，干細(xì)胞治療卵巢早衰在一些臨床研究中顯示出了較好的安全性和耐受性。在接受干細(xì)胞治療前，患者應(yīng)與醫(yī)生充分討論潛在的風(fēng)險(xiǎn)和好處，并進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)和管理。

結(jié)論

干細(xì)胞治療為卵巢早衰患者提供了一種新的治療選擇，有望恢復(fù)她們的生育能力和改善生活質(zhì)量。隨著研究的深入和技術(shù)的發(fā)展，我們期待干細(xì)胞治療能夠成為卵巢早衰的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療卵巢早衰的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)階段，需要完成一系列臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫(kù)的建立、細(xì)胞特性的檢測(cè)等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗(yàn)中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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