自閉癥，也稱為自閉癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder, ASD），是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，影響患者的社交互動、溝通能力以及行為模式。目前，自閉癥的治療主要包括行為療法、特殊教育和藥物治療，但這些方法往往只能緩解癥狀，不能根治疾病。干細胞治療作為一種新興的治療手段，為自閉癥患者帶來了新的治療希望。

本文旨在綜述近年來國內各大醫(yī)院運用干細胞治療自閉癥的研究進展，為自閉癥患者臨床治療提供參考。

自閉癥的治療方法

目前的常規(guī)治療方法主要集中在緩解自閉癥的癥狀，如減少重復性行為、提高社交技能和溝通能力，而非針對病因的根本治療。因此，許多患者可能需要長期甚至終身的支持和干預。而藥物治療常用于控制自閉癥患者的某些癥狀，如焦慮、抑郁和注意力缺陷等。但藥物會帶來副作用，如睡眠障礙、食欲改變和消化系統(tǒng)問題，且對某些患者可能效果有限。

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療自閉癥作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為自閉癥患者提供新的修復策略。本文主要盤點國內各個醫(yī)院使用干細胞治療自閉癥患者的臨床研究進行分析和總結。為患者提供更多的選擇。

干細胞治療自閉癥的原理和機制

• 神經(jīng)細胞替代：干細胞治療的核心在于利用干細胞的多能性，將其誘導分化為神經(jīng)細胞或神經(jīng)前體細胞，并移植到患者大腦中。這些新產生的神經(jīng)細胞有可能替代受損或功能異常的神經(jīng)細胞，從而恢復部分神經(jīng)功能。
• 促進組織損傷修復：干細胞可以通過促進組織損傷修復、合成并分泌抗炎細胞因子和抑制凋亡細胞因子，在自閉癥治療過程中發(fā)揮積極作用。特別是干細胞的旁分泌機制對自閉癥的調節(jié)作用最受關注。
• 改善腦內微循環(huán)：自閉癥患兒的腦部組織灌流不足，導致組織缺氧。干細胞，特別是臍帶間充質干細胞，具有改善腦內微循環(huán)的功能，能夠促進血管生成，改善缺血缺氧狀態(tài)。
• 免疫調節(jié)：自閉癥患者的大腦可能存在免疫系統(tǒng)異常活動，干細胞治療可能通過調節(jié)免疫系統(tǒng)，減少炎癥反應，改善患者的癥狀。
• 神經(jīng)回路重塑：干細胞在移植后可能參與宿主神經(jīng)網(wǎng)絡的重塑，通過與周圍神經(jīng)細胞建立新的聯(lián)系，改變神經(jīng)信號傳遞路徑，從而影響行為和認知功能。
• 行為和社交能力改善：干細胞治療能夠改善自閉癥患者的行為模式、社會關系和語言交流。例如，一項研究中，接受干細胞治療的自閉癥兒童在社交、語言和日常技能方面都有顯著改善。

盤點國內各大醫(yī)院運用干細胞治療自閉癥的臨床案例

2010年8月6日，山東省交通醫(yī)院發(fā)表了一篇關于干細胞治療自閉癥:安全性和有效性觀察的文章。

背景：自閉癥伴隨許多神經(jīng)生理學上的改變,特別是免疫異常和神經(jīng)系統(tǒng)的組織灌流不足。

目的：評價干細胞治療自閉癥的可行性、安全性和有效性。

方法：42例自閉癥患者隨機分為臍血組、混合組和對照組,臍血組應用臍血單個核細胞治療;混合組應用臍血單個核細胞聯(lián)合臍帶間充質干細胞治療;對照組行康復訓練治療。

結果：臍血組和混合組患者在治療前和首次治療后4周、4個月相關指標實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)有顯著異常變化,干細胞治療后無嚴重不良反應發(fā)生。臍血組和混合組CARS評分在治療前、首次治療后4周、首次治療后4月之間比較均明顯降低,CGI量表發(fā)現(xiàn)混合組總有效率高于臍血組。

結論：應用臍血單個核細胞和臍帶間充質干細胞治療自閉癥是安全的,其療效顯著高于康復訓練治療。

2012年10月20日，湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院聯(lián)合湖北省十堰市婦幼保健院發(fā)表了一篇關于臍血干細胞和臍帶間充質干細胞聯(lián)合移植治療自閉癥的文章。

目的：探討干細胞移植治療自閉癥的可行性、療效和安全性。

方法：將臍血干細胞和臍帶間充質干細胞分別通過靜脈輸注和腰穿鞘內注射途徑移植到自愿接受干細胞移植的2例自閉癥患者體內。

結果：治療后患者臨床癥狀較治療前明顯好轉,并且隨訪半年癥狀持續(xù)緩解無復發(fā)。2例患者CARS較治療前明顯降低、CGIS較治療前明顯好轉,移植過程中及治療后未出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥和明顯的不良反應。

結論：臍血干細胞和臍帶間充質干細胞聯(lián)合移植治療自閉癥患者是一種值得借鑒的方法。

2013年8月27日，山東交通醫(yī)院在國際期刊《Journal of Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關于Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism（人類臍帶血單核細胞和臍帶間充質干細胞移植治療自閉癥）的文章。

背景：由于自閉癥存在免疫和神經(jīng)失調，干細胞移植可能為自閉癥提供一種獨特的治療策略。

方法：本研究納入37例自閉癥患者，分為三組：人臍帶血單核細胞組（14例，接受人臍帶血單核細胞移植和康復治療）、聯(lián)合組（9例，接受人臍帶血單核細胞和臍帶間充質干細胞移植和康復治療）和對照組（14例，僅接受康復治療）。

結果：治療過程中未出現(xiàn)重大安全問題，也未觀察到嚴重不良反應。治療后24周，兩組治療組的CARS、ABC評分和CGI??評估與對照組相比均有顯著差異（p < 0.05）。

結論：人臍帶血單核細胞移植較對照組有療效，但人臍帶血單核細胞與臍帶間充質干細胞聯(lián)合移植療效優(yōu)于單純人臍帶血單核細胞移植，輸注及整個監(jiān)測期間未出現(xiàn)安全問題。

2019年2月26日，中南大學湘雅二醫(yī)院聯(lián)合昆明醫(yī)科大學康復學院在國際期刊《World Journal of Stem Cells》上發(fā)表了一篇關于Rational use of mesenchymal stem cells in the treatment of autism spectrum disorders（間充質干細胞在自閉癥譜系障礙治療中的合理應用）的文章。

臨床研究和薈萃分析表明：間充質干細胞治療對自閉癥患者或其他免疫失調臨床狀況是安全和有效的。

2020年8月13日，深圳市康寧醫(yī)院、深圳市第二人民醫(yī)院和深圳大學醫(yī)學部第一附屬醫(yī)院聯(lián)合在期刊《ACS Applied Bio Materials》上發(fā)表了一篇關于Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes for Treatment of Autism Spectrum Disorder（間充質干細胞衍生的外泌體用于治療自閉癥譜系障礙）的文章。

結果與結論：來自人臍帶間充質干細胞（hUC-MSC）的外泌體通過鼻腔內途徑有效進入腦組織，恢復了小鼠的社交能力，并糾正了丙戊酸（VPA）治療小鼠的后代表現(xiàn)出自閉癥樣癥狀的重復刻板行為和其他異常表型。因此，這項研究報告了人臍帶間充質干細胞外泌體腦特異性遞送，作為一種無細胞療法來緩解自閉癥相關表型，為治療精神發(fā)育障礙提供了一個有希望的方向。

2022年2月27日，深圳市康寧醫(yī)院聯(lián)合中國佛山市南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院在國際期刊《Annals of the New York Academy of Sciences?》上發(fā)表了一篇關于Hematopoietic stem cell transplantation ameliorates maternal diabetes–mediated gastrointestinal symptoms and autism-like behavior in mouse offspring（造血干細胞移植可改善小鼠后代的母體糖尿病介導的胃腸道癥狀和自閉癥樣行為）的文章。

研究表明：母親糖尿病會誘發(fā) PBMC、IEC 和神經(jīng)元中持續(xù)的表觀遺傳變化和基因抑制，而移植造血干細胞則可通過系統(tǒng)性逆轉母親糖尿病介導的氧化應激來改善母親糖尿病介導的胃腸道功能障礙和自閉癥樣行為。造血干細胞在自閉癥譜系障礙患者的臨床治療中發(fā)揮潛在的治療作用。

2022年5月4日，贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院聯(lián)合贛南醫(yī)學院康復醫(yī)學院在國際期刊《Sec. Child and Adolescent Psychiatry》上發(fā)表了一篇關于Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy in Children With Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis（干細胞治療自閉癥譜系障礙兒童的療效和安全性：系統(tǒng)評價和薈萃分析）的文章。

目的：目前關于干細胞治療自閉癥譜系障礙的有效性和安全性的證據(jù)不足。我們對兒童自閉癥譜系障礙的干細胞治療進行了首次薈萃分析，為臨床康復提供證據(jù)。

方法：數(shù)據(jù)來源包括PubMed/Medline、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library和中國學術期刊，從建庫到2021年7月24日。篩選文獻后，應用Cochrane工具評估偏倚風險。最后，我們從這些研究中提取數(shù)據(jù)并計算匯總療效和安全性。

結果：數(shù)據(jù)顯示，干細胞組兒童自閉癥評分量表評分顯著低于對照組。

結論：本薈萃分析結果提示，干細胞治療自閉癥兒童安全有效。

2022年12月17日，昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院發(fā)布了一篇關于間充質干細胞治療自閉癥的研究進展的文章。

研究表明：間充質干細胞（MSCs）具有強大的多向分化功能、旁分泌再生功能、免疫調節(jié)功能、神經(jīng)保護作用等，使得間充質干細胞成為治療自閉癥的潛在方法。

2024年1月23日，中國人民解放軍南方戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院在國際期刊《Applied Biochemistry and Biotechnology》上發(fā)表了一篇關于Mesenchymal Stem Cell-Induced Neuroprotection in Pediatric Neurological Diseases: Recent Update of Underlying Mechanisms and Clinical Utility（間充質干細胞誘導的兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)保護作用：潛在機制和臨床效用的最新進展）的文章。

研究發(fā)現(xiàn)：當干細胞被輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷灶時，在旁分泌因子的刺激下，干細胞開始分化為神經(jīng)細胞，并分泌各種神經(jīng)營養(yǎng)因子 (NTF)，如神經(jīng)生長因子 (NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 和神經(jīng)營養(yǎng)因子-3 (NT-3)，以加速受損神經(jīng)元的修復過程。將重點關注基于間充質干細胞的療法對腦癱、中風和自閉癥等突出的兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療益處。

2024年2月17日，同濟大學醫(yī)學院東方醫(yī)院在國際期刊《Journal of Nanobiotechnology》上發(fā)表了一篇關于Exosome lncRNA IFNG-AS1 derived from mesenchymal stem cells of human adipose ameliorates neurogenesis and ASD-like behavior in BTBR mice（源自人類脂肪間充質干細胞的外泌體 lncRNA IFNG-AS1改善BTBR小鼠的神經(jīng)發(fā)生和ASD樣行為）的文章。

背景：人類脂肪間充質干細胞（hADSC）外泌體移植已成為治療神經(jīng)發(fā)育障礙（NDD）以及自閉癥譜系障礙（ASD）的一種有前途的無細胞治療干預手段。

結果：追蹤了hADSC-Exos在小鼠腦室和類器官中的生物分布，并在體內和體外評估了hADSC-Exos的細胞攝取。hADSC-Exos 促進腦類器官中的神經(jīng)發(fā)生并改善 ASD 小鼠模型 BTBR T + tf/J (BTBR) 中的社交缺陷。熒光原位雜交 (FISH) 證實hADSC-Exos腦室內注射后，成年小鼠前額葉皮層 (PFC) 中的 lncRNA Ifngas1 顯著增加。

結論：證明了hADSC-Exos能夠通過功能恢復、減輕神經(jīng)炎癥、抑制神經(jīng)元凋亡和促進神經(jīng)發(fā)生（無論是在體外還是體內）來提供神經(jīng)保護。

干細胞治療自閉癥的臨床研究進展

截止2024年8月19日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關干細胞治療自閉癥臨床研究項目有10項。其中國內發(fā)布的占據(jù)1項。

干細胞治療自閉癥的安全性

干細胞治療自閉癥是一種新興的療法，盡管其潛力巨大，但也存在一些可能的副作用。以下是干細胞治療自閉癥可能的副作用和相關信息：

• 輕微不適反應：部分患者在接受干細胞治療后可能會出現(xiàn)輕微的不適反應，如注射部位的疼痛、紅腫等。
• 臨床試驗中的副作用：在一些臨床試驗中，部分患者在接受干細胞治療后出現(xiàn)輕微不良事件，如嘔吐、惡心、注射側疼痛等。
• 免疫調節(jié)功能：干細胞治療自閉癥的免疫調節(jié)功能可能會影響患者的免疫系統(tǒng)，但目前的研究顯示，這種影響通常是積極的，有助于減輕炎癥和改善癥狀。
• 臨床研究支持：目前的臨床研究均表明干細胞治療自閉癥的安全性和有效性。在一項臨床試驗中，45名孤獨癥兒童接受胎兒干細胞治療，結果顯示沒有因細胞治療而出現(xiàn)不良事件或副作用。
• 干細胞治療的持久性：自閉癥干細胞治療具有顯著的持久性。研究表明，通過特定的干細胞療法，可以修復受損的神經(jīng)網(wǎng)絡，從而顯著改善自閉癥的癥狀。這一效果在治療后的一段時間內依然保持，為患者及其家庭帶來了長久的希望和信心。

盡管干細胞治療總體上被認為是安全的，但仍需注意潛在的風險和個體差異，并且患者在選擇干細胞治療時應咨詢專業(yè)醫(yī)生，進行全面評估和個性化治療方案的制定。

結論

干細胞治療為自閉癥患者提供了一種新的治療選擇，有望改善患者的社交互動、溝通能力和行為模式。隨著研究的深入和技術的成熟，我們期待干細胞治療能夠在自閉癥治療中發(fā)揮更大的作用，幫助患者和他們的家庭獲得更好的生活質量。

本綜述認為，目前干細胞移植治療自閉癥的技術遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細胞治療產品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
2. 干細胞治療受到嚴格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》，為干細胞相關產品臨床試驗提供技術指導。
3. 干細胞制劑的質量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
4. 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機構的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現(xiàn)其在臨床上的廣泛應用。

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