肝衰竭的傳統(tǒng)治療方法：當(dāng)前，對于肝硬化和肝衰竭等終末期肝臟疾病，內(nèi)科治療方法主要包括藥物治療、營養(yǎng)支持、并發(fā)癥管理等，但這些方法往往只能暫時緩解癥狀，難以逆轉(zhuǎn)疾病進程。藥物治療雖能在一定程度上控制炎癥和纖維化，但其效果有限，且難以解決肝細胞大量死亡和肝組織結(jié)構(gòu)破壞的問題。營養(yǎng)支持和并發(fā)癥管理則更多地起到輔助作用，難以從根源上改善肝功能。

面對內(nèi)科治療的局限性，肝移植被視為治療終末期肝病的金標準，但供體短缺、手術(shù)風(fēng)險和高昂成本限制了其廣泛應(yīng)用。因此，尋找更有效、更安全的治療手段成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，間充質(zhì)干細胞（ＭSCs）因其具有多向分化潛能和免疫調(diào)節(jié)功能，有望在臨床上用于治療各種病因所致的肝硬化、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭以及肝移植后的并發(fā)癥等肝臟疾病。

本文主要介紹浙大附一醫(yī)院在肝臟疾病的臨床研究中關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療各種類型肝衰竭患者的進展以及歷年來間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭的臨床案例研究。

01.歷年來干細胞治療慢加急性肝衰竭的臨床研究

2012年發(fā)表了一項研究，評估了臍帶來源的間充質(zhì)干細胞輸注對HBV相關(guān)性ACLF（乙型肝炎病毒相關(guān)性急性肝衰竭HBV-ACLF）患者的安全性和初步療效。 ^【2】

共有43例慢加急性肝衰竭（ACLF）患者參加 了這項研究，其中24例患者接受了臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）治療， 19例患者接受了0.9％氯化鈉溶液作為對照。

試驗期間未觀察到明顯的不良反應(yīng)， 輸注臍帶間充質(zhì)干細胞顯著提高了慢加急性肝衰竭患者的存活率，降低了終末期肝病模型評分，增加了血清白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原活性和血小板數(shù)，并且顯著降低了血清總膽紅素和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

這項研究證明臍帶間充質(zhì)干細胞輸注在臨床上是安全的，可作為乙型肝炎病毒相關(guān)性急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者的一種新的治療方法。

骨髓來源的間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs ） 也被用于臨床治療乙型肝炎病毒相關(guān)性急性肝衰竭（HBV-ACLF）。2017年發(fā)表了一項研究納入了110例慢加急性肝衰竭患者，其中54例對照組患者僅接受標準藥物治療，56例實驗組患者每周輸注異體骨髓來源的間充質(zhì)干細胞。^【3】

研究證實了外周輸注異體骨髓來源的間充質(zhì)干細胞對乙型肝炎病毒相關(guān)性急性肝衰竭患者安全、方便，并且可通過改善肝功能、降低嚴重感染發(fā)生率從而顯著提高24周生存率。

由此可見臨床上使用間充質(zhì)干細胞治療HBV-ACLF是安全有效的，但由于慢加急性肝衰竭發(fā)病和進展都十分迅速，使得用間充質(zhì)干細胞治療此病的臨床研究開展不夠廣泛。

02.歷年來干細胞治療慢性肝衰竭的臨床研究

目前臨床上已開展了許多關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療慢性肝衰竭（CLF）的研究。 因其進展緩慢，除了異體間充質(zhì)干細胞輸注外，有足夠的時間可取患者自體骨髓或脂肪來源的間充質(zhì)干細胞進行體外培養(yǎng)并回輸治療。

2011年在一項自體骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）治療乙肝肝衰竭的研究中，53例患者接受經(jīng)肝固有動脈單次移植自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植的成功率為100％，未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥。^【4】

移植后2～3周，移植組患者血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）及終末期肝病模型（MELD）評分較對照組明顯改善。 但在192周的隨訪中，兩組的肝細胞癌發(fā)病率或死亡率沒有顯著差異。 上述結(jié)果提示間充質(zhì)干細胞移植治療肝臟疾病至少短期療效是顯著的。

另一項類似的研究納入39例患者 （ 移植組20例，對照組19例） ，發(fā)現(xiàn)自體骨髓間充質(zhì)干細胞經(jīng)肝動脈移植入肝臟中可以改善患者的肝功能。 ^【5】

Th17/Treg比值是指輔助性T細胞17（Th17）細胞與調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）細胞數(shù)量的比例。

此外，與對照組相比，移植組調(diào)節(jié)性T細胞顯著增加，輔助性T細胞17顯著減少，導(dǎo)致Th17/Treg比值增加。 這提示骨髓間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生修復(fù)作用的機制與調(diào)節(jié)Th17/Treg細胞平衡有關(guān)。

除自體來源的骨髓間充質(zhì)干細胞外，同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞也被用于臨床治療乙型肝炎病毒相關(guān)的慢性肝衰竭（HBV-CLF）。3項臨床研究^［6-8］均證實將臍帶間充質(zhì)干細胞經(jīng)外周靜脈輸注到慢性肝衰竭患者體內(nèi)，可以顯著提高患者的長期生存率和肝功能，如提高血清ALB和降低血清TBIL水平，并且未觀察到明顯的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。 以上提示臍帶間充質(zhì)干細胞或許是治療慢性肝衰竭患者的合適選擇。

03.歷年來干細胞治療肝移植術(shù)后并發(fā)癥

2017年的一項研究中將同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞（UC?MSCs）通過外周靜脈多次輸注到12例肝移植后缺血型膽道病變患者體內(nèi)，與對照組相比，細胞治療組未觀察到明顯的間充質(zhì)干細胞相關(guān)不良事件，并且治療組的肝功能和短期存活率都有所提高。^【9】

此課題組后續(xù)研究將臍帶間充質(zhì)干細胞通過靜脈輸注到11例ABO血型不合肝移植受者體內(nèi)，評估在ABO血型不相容肝移植（ABO?ILT）中使用間充質(zhì)干細胞替代利妥昔單抗的安全性和可行性。在為期兩年的隨訪期間，未觀察到嚴重的間充質(zhì)干細胞相關(guān)不良事件；在降低急性排斥發(fā)生率方面，間充質(zhì)干細胞治療產(chǎn)生了與利妥昔單抗相當(dāng)、甚至更好的結(jié)果。間充質(zhì)干細胞組的膽道并發(fā)癥和感染率顯著降低。

綜上所述，間充質(zhì)干細胞可通過直接分化為肝細胞樣細胞，間接分泌可溶性因子以產(chǎn)生抗氧化、抗調(diào)節(jié)性細胞死亡、抗纖維化、抑制炎性反應(yīng)、抑制免疫反應(yīng)等作用，從而減輕肝臟損傷和提高生存率。

間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭的作用機制及優(yōu)勢?

1.分化為肝細胞樣細胞

間充質(zhì)干細胞（MSCs）對3個胚層的細胞都有分化潛能。大多數(shù)體外研究表明，MSCs能夠在特定生長因子， 如肝細胞生長因子、表皮生長因子 、成纖維細胞生長因子和制瘤素M的作用下分化成具有肝臟特異性形態(tài)和功能的HLCs（肝樣細胞）。

2.抗氧化

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致肝臟損傷的一個關(guān)鍵因素，其中活性氧自由基是公認的有害分子。研究均證實了間充質(zhì)干細胞可通過抗氧化活性和保肝作用減少肝損傷，顯示出治療肝衰竭的潛力。

3.抗調(diào)節(jié)性細胞死亡

間充質(zhì)干細胞條件培養(yǎng)基（MSCs?CM）可通過抑制肝細胞死亡和刺激再生為受傷的肝臟提供營養(yǎng)支持。研究結(jié)果表明間充質(zhì)干細胞具有的抗凋亡和抗鐵死亡等功能可為急性肝衰竭患者的治療提供新的途徑。

4.抗纖維化

當(dāng)肝臟受損時，靜止的肝星狀細胞轉(zhuǎn)分化為活化的造血干細胞（HSCs），這是肝纖維化形成的主要環(huán)節(jié)。 間充質(zhì)干細胞可分泌各種細胞因子抑制HSCs活化，從而預(yù)防或減少肝纖維化。

5.抑制炎性反應(yīng)

研究證明間充質(zhì)干細胞可以通過分泌多種生物活性因子來調(diào)節(jié)組織免疫反應(yīng)，從而抑制炎性反應(yīng)，改善或修復(fù)受損肝組織。

6.抑制免疫反應(yīng)

T細胞是導(dǎo)致肝移植后產(chǎn)生免疫排斥的關(guān)鍵細胞，已有大量體外實驗證明間充質(zhì)干細胞能夠通過產(chǎn)生可溶性因子而對T細胞產(chǎn)生抑制作用。

總體而言，干細胞主要是通過免疫調(diào)節(jié)作用、直接抗炎作用以及參與肝再生和肝損傷修復(fù)的進程在治療各類肝衰竭中發(fā)揮巨大潛力。而干細胞的這些作用特點也決定了它的作用優(yōu)勢，因此應(yīng)用干細胞治療肝病的研究最為廣泛。

結(jié)論

在治療肝衰竭以及肝移植引起的并發(fā)癥等肝病患者的臨床試驗中，間充質(zhì)干細胞被證實是一種安全且有前景的治療策略。希望隨著細胞技術(shù)的發(fā)展，間充質(zhì)干細胞移植能作為一種極具潛力的肝病治療方式，有望得到更廣泛的臨床應(yīng)用。

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【3】Allogeneic bone marrow–derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus–related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial Bing-liang Lin,  Jun-feng Chen,  Wei-hong Qiu,  Ke-wei Wang,  Dong-ying Xie,  Xiao-yong Chen,  Qiu-li Liu,  Liang Peng,  Jian-guo Li,  Yong-yu Mei,  Wei-zhen Weng,  Yan-wen Peng,  Hui-juan Cao,  Jun-qiang Xie,  Shi-bin Xie,  Andy Peng Xiang,  Zhi-liang Gao

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【5】Peng L,Xie DY,Lin BL,et al. Autologous bone marrowmesenchymal stem cell transplantation in liver failure pa-tients caused by hepatitis B: short-term and long-term out-comes[J].Hepatology,2011,54:820-828

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