干細胞移植作為帕金森病的治療方法已經(jīng)研究了幾十年，干細胞可能是這種治療最有希望的細胞來源。我們的目的是研究干細胞移植是否有助于治療帕金森病以及可能影響該療法療效的因素。

近日，吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心在國際期刊雜志《神經(jīng)病學(xué)前沿》發(fā)表了一篇《干細胞移植治療帕金森病的療效及療效影響因素：系統(tǒng)評價和薈萃分析》的文獻綜述。該綜述表明干細胞移植作為帕金森病的治療方法可以有效至少12個月。同時研究發(fā)現(xiàn)影響其療效的因素有移植后時間和干細胞類型。

介紹

帕金森病是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是精神障礙（抑郁和焦慮）、認知問題（認知能力下降）、運動困難（震顫、僵硬和緩慢）以及與藥物使用相關(guān)的運動并發(fā)癥（運動障礙）；統(tǒng)一帕金森病評定量表 (UPDRS) 的開發(fā)是為了評估這種疾病的嚴重程度。

帕金森氏病的治療涉及藥物方法，通常使用左旋多巴制劑聯(lián)合或不聯(lián)合其他藥物，以及非藥物方法，例如運動和物理、職業(yè)和語言治療；然而，神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)表明，帕金森病的特點是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元選擇性喪失，并廣泛累及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和周圍組織。

Farzane Sivandzade指出，目前可用的治療方案不足以阻止神經(jīng)退行性過程；因此，干細胞移植是這種疾病患者神經(jīng)恢復(fù)的首選方法。

細胞移植作為帕金森病的治療方法已經(jīng)被研究了數(shù)十年。目前，干細胞被用作治療這種疾病的細胞來源。最初，人們使用從胎兒中分離的組織或多巴胺能神經(jīng)元前體細胞；然而，當(dāng)人們使用胎兒組織來源的細胞或組織進行移植時，結(jié)果可能會有所不同。胎兒組織或細胞異質(zhì)性大，質(zhì)量控制困難；這可能是Freed和Olanow進行的雙盲、假對照臨床試驗獲得陰性結(jié)果的原因。

因此，干細胞生物學(xué)的發(fā)展導(dǎo)致了其他移植細胞來源的發(fā)現(xiàn)，這有助于部分解決與胎兒組織來源細胞的可用性和不可能標準化相關(guān)的問題，從而使這種療法的進程更加穩(wěn)定。

由于多巴胺能神經(jīng)元的喪失被認為是帕金森病關(guān)鍵運動癥狀和體征的主要原因，因此許多研究人員認為用干細胞衍生的多巴胺細胞替代它們可以緩解帕金森病患者的癥狀。然而，帕金森病不僅有關(guān)鍵的運動癥狀，而且是一種多系統(tǒng)疾病，具有黑質(zhì)外病理或?qū)ψ笮喟蜔o反應(yīng)的癥狀，遺傳、藥理學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、流行病學(xué)研究的證據(jù)支持神經(jīng)炎癥在帕金森病的進展中很重要。因此，我們的薈萃分析側(cè)重于使用分化程度較低的干細胞作為移植細胞來源的研究結(jié)果，看看移植的干細胞對炎癥和免疫環(huán)境的調(diào)節(jié)是否有效。

• 用于臨床移植的不同干細胞包括神經(jīng)干細胞、BMMSC、UCMSC、脂肪源性神經(jīng)祖細胞和人視網(wǎng)膜色素上皮細胞；
• 同時，移植的不同方法可分為：腦室內(nèi)注射、血管內(nèi)注射和鞘內(nèi)注射。不同的試驗可以使用相同的方法進行不同的移植；在Purwati進行的臨床試驗中，將Ommaya儲庫插入心室，并在1至2個月后進行干細胞的加強植入。其他人可能只向心室注射一次。注射干細胞的區(qū)域也觀察到顯著差異；也就是說，一些人進行靜脈注射干細胞，而另一些人則進行針對前腦或后腦循環(huán)的動脈注射。

考慮到治療的不同方法，我們檢查了這些差異的影響，并確定干細胞移植是否可以使帕金森病患者受益。因此，我們進行了薈萃分析來評估干細胞移植治療帕金森病的療效及其影響因素。

方法：全面檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、SinoMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和中華資訊網(wǎng)，以找到對帕金森病患者進行干細胞移植的對照試驗或隨機對照試驗。對匯總效應(yīng)進行分析，以評估加權(quán)平均差（WMD）和95%置信區(qū)間。

結(jié)果

檢索結(jié)果和研究特征

所有數(shù)據(jù)庫共檢索到1,698篇文章：CNKI302篇、維普152篇、ChinaInfo387篇、PubMed209篇、Cochrane37篇、SinoMed13篇、Embase314篇、Web of Science283篇（圖1）。我們使用尾注排除了356篇重復(fù)文章，然后篩選了剩余文章的標題和摘要；我們排除了158篇綜述和薈萃分析、104個會議以及1,033篇不相關(guān)的文章。共對47篇文章進行了全文審查，排除了未完全注冊、研究主題無關(guān)或數(shù)據(jù)不適用于本次薈萃分析的38篇文章。

最終共納入9篇文章，均為對照試驗。根據(jù)MINORS，所有研究的質(zhì)量得分均超過12分。表2總結(jié)了所有九篇文章的基線特征和質(zhì)量評估結(jié)果。

干細胞移植治療帕金森病的有效性

九項符合條件的研究報告了帕金森病患者干細胞移植后UPDRS的變化，表明干細胞移植是有效的對于帕金森病（圖2）的固定效應(yīng)模型。

基于細胞類型的亞組分析

對于每個亞組，使用異質(zhì)性較低的固定效應(yīng)模型進行亞組分析。結(jié)果顯示，神經(jīng)干細胞均可有效治療帕金森病。只有一項研究使用BMMSC進行移植，并且對治療帕金森病也有效。另一項研究使用人視網(wǎng)膜色素上皮細胞進行移植，但似乎無效。亞組的綜合效應(yīng)存在差異，但差異并不顯著（圖3）。

基于移植途徑的亞組分析

腦室內(nèi)注射亞組和血管內(nèi)注射組的異質(zhì)性程度降低，但鞘內(nèi)注射亞組的異質(zhì)性程度較高（I2=38%）。我們在此亞組分析中使用了固定效應(yīng)模型。結(jié)果如下：腦室內(nèi)注射有效，鞘內(nèi)注射有效，血管內(nèi)注射有效。亞組的綜合效應(yīng)存在差異，但差異并不顯著（圖4）。

基于跟蹤時間的亞組分析

進行亞組分析以探討治療效果隨時間的變化。大多數(shù)研究證明了不同時間點的兩到三個終點：干預(yù)后0-1個月有效，1-3干預(yù)后幾個月有效，干預(yù)后3-6個月有效，干預(yù)后6-12個月有效，干預(yù)后12-24個月有效；只有一項試驗在24個月后顯示結(jié)果，并報告干細胞移植無效。亞組之間存在顯著差異；因此，干細胞移植在干預(yù)后至少12個月內(nèi)有效（圖5）。

敏感性分析

使用Stata16.0進行敏感性分析，每次排除一項研究。沒有一項研究對匯總效應(yīng)大小產(chǎn)生有效影響（圖6）；這一發(fā)現(xiàn)表明本薈萃分析的結(jié)果是可靠且穩(wěn)定的。

討論

我們的薈萃分析首次整合了干細胞移植治療帕金森病的試點臨床試驗的數(shù)據(jù)，并且被認為對該領(lǐng)域進行的進一步實驗有意義。結(jié)果表明，干細胞移植是治療帕金森病的有效療法，并且受到移植所用細胞類型以及移植后有效性持續(xù)時間的影響。

在細胞類型亞組中，BMMSCs獲得最高的WMD值，UCMSCs排名第二；同時，視網(wǎng)膜色素上皮細胞用于治療帕金森病可能無效。因此，需要更多的研究來證實視網(wǎng)膜色素上皮細胞是否確實無效。BMMSC和UCMSC都是MSC。各種來源的間充質(zhì)干細胞具有低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)能力，使其能夠以自體或同種異體的方式進行移植。此外，它們具有抗凋亡、多向性且易于收集。一般來說，間充質(zhì)干細胞可能是帕金森病患者干細胞移植的首選；然而，對于帕金森病最有效的MSC亞型只有在進一步的臨床試驗完成后才能確定。

在亞組分析中，與腦室內(nèi)注射相比，血管內(nèi)注射可能顯示出更高的有效性。造成這種情況的一個可能原因是納入的患者樣本較少。另一個可能的原因是血管內(nèi)注射的干細胞多于心室內(nèi)注射的干細胞。為了達到良好的臨床效果，需要足夠量的組織，對于干細胞來說可能也是如此。

幾項研究對帕金森病患者在死亡前十多年接受胎兒神經(jīng)移植的大腦進行了檢查，結(jié)果表明，一些移植的多巴胺神經(jīng)元表現(xiàn)出路易體的產(chǎn)生，并增加了可溶性α-突觸核蛋白的水平；更詳細的后續(xù)研究報告稱，一些移植的神經(jīng)元的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白和酪氨酸羥化酶的表達水平逐漸降低；這一結(jié)果進一步支持了疾病過程直接影響移植細胞的觀點。因此，改善患者大腦內(nèi)部的微環(huán)境可能也很重要。這意味著，即使在多巴胺能細胞移植后，多能干細胞對炎癥和免疫環(huán)境的調(diào)節(jié)也對帕金森病患者有用。

影響療效的一個變量是移植后的持續(xù)時間。

結(jié)果顯示，干細胞移植后的有效性可持續(xù)12個月，但移植12個月后可能會失效。另一項不同的工作也得出了類似的結(jié)論。Wang及其同事表示，細胞療法至少降低了12個月隨訪組的UPDRS評分。類似的發(fā)現(xiàn)表明大多數(shù)移植細胞的最長存活期為12個月。

盡管我們的薈萃分析側(cè)重于多能干細胞對帕金森病的有效性，但我們?nèi)匀黄诖磳⑦M行的多巴胺能細胞研究的結(jié)果，例如TRANSEURO研究或Takahashi小組進行的研究。多巴胺能細胞移植和多能干細胞移植的不同結(jié)果可以幫助我們找到更好的治療方法。此外，如果研究在同一單位中報告了細胞劑量的影響，我們也渴望研究它的影響。我們需要進一步的試驗來得出更科學(xué)的結(jié)論，即使Schiess M的研究表明接受最高劑量的組總體UPDRS下降幅度最大。很快就會有更多數(shù)據(jù)用于評估，我們有興趣探索細胞劑量如何影響干細胞移植的功效。

一般干細胞治療帕金森病至少12個月有效，推薦使用間充質(zhì)干細胞作為細胞來源；然而，由于缺乏對假手術(shù)對照試驗結(jié)果的系統(tǒng)性長期隨訪，這一發(fā)現(xiàn)無法得到證實。

參考文獻：Zhao J, Qu K, Jia S, Yang R, Cui Z, Li J, Yu P and Dong M (2024) Efficacy and efficacy-influencing factors of stem cell transplantation on patients with Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Front. Neurol. 15:1329343. doi: 10.3389/fneur.2024.1329343.

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