隨著干細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)步，神經(jīng)修復(fù)和再生已成為可能。干細(xì)胞移植治療帕金森病也顯示出良好的效果。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一種具有旁分泌、免疫調(diào)節(jié)和多向分化潛能的成體干細(xì)胞，此前人們假設(shè)它主要能治療 PD 背后的多巴胺能神經(jīng)元退化。探索 PD 中的免疫調(diào)節(jié)為確定新的治療靶點(diǎn)和減輕或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性病變的策略提供了機(jī)會。這也讓干細(xì)胞治療帕金森病成為了研究的熱點(diǎn)。

什么是帕金森病

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是大腦中的黑質(zhì)區(qū)域。該病以多巴胺能神經(jīng)元的喪失為特征，導(dǎo)致多巴胺水平下降，從而引發(fā)一系列運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀。帕金森病的主要臨床表現(xiàn)包括靜止性震顫、肌肉僵硬（肌強(qiáng)直）、運(yùn)動遲緩和姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動障礙。

我們進(jìn)行了一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究，以研究臨床級缺氧預(yù)處理的 OM-MSC (hOM-MSC) 對帕金森病模型和患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響，以及它們對 PD 小鼠模型的預(yù)防作用。為了評估嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞暴露引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)功能恢復(fù)的改善，我們采用了單細(xì)胞 RNA 測序、高通量測序結(jié)合全長轉(zhuǎn)錄組異構(gòu)體測序 的轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)分析和功能分析。

此外，我們展示了 I 期首次人體臨床試驗(yàn)中初始患者隊(duì)列的結(jié)果，該試驗(yàn)評估了將嗅黏膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植到重度 PD 患者脊柱內(nèi)移植的安全性和有效性。

干細(xì)胞移植治療帕金森病后，改善神經(jīng)功能并調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)！

2024年7月22日，解放軍第921醫(yī)院在國際期刊《Military Medical Research》上發(fā)布了一篇《TGF-β1介導(dǎo)缺氧預(yù)處理的嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞改善帕金森病模型和患者的神經(jīng)功能恢復(fù)》的研究結(jié)果。

本研究未納入對照組。參與者接受鞘內(nèi)注射自體血清培養(yǎng)的源自自身 OM 的 hOM-MSCs。研究方案經(jīng)湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2020-390），并符合《赫爾辛基宣言》指南。所有參與者在招募前均提供了書面知情同意書。本研究已在中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2100055021）。

目的

我們展示了 I 期首次人體臨床試驗(yàn)中一組患者的研究結(jié)果，該試驗(yàn)評估了將嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植到重度 PD 患者脊柱內(nèi)移植的安全性和有效性。

方法

這是一項(xiàng)研究移植嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)。樣本包括 5 名患者，均為臨床試驗(yàn)招募的志愿者，診斷為 PD，年齡在 50 至 80 歲之間，患病時間超過 5 年，Hoehn 和 Yahr 分級為 3 或以上，對藥物治療反應(yīng)不足，因此符合入選標(biāo)準(zhǔn)。

在治療前后采集4例患者的腦脊液和血清樣本，然后進(jìn)行一系列相關(guān)檢測以測量炎癥細(xì)胞因子。通過Western印跡分析評估腦脊液中免疫調(diào)節(jié)因子TGF-β1和小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥表型的動態(tài)標(biāo)志物IL-1β和CD206的蛋白表達(dá)水平。使用ELISA分析患者腦脊液和血清樣本中DA神經(jīng)遞質(zhì)和相關(guān)炎癥因子的濃度。進(jìn)行視頻記錄以比較治療效果的評估。

結(jié)果

共有 5 名患者接受了 hOM-MSCs 椎管內(nèi)植入，移植后進(jìn)行血清和腦脊液分析，隨后的隨訪期為 1 至 6 個月。所有受試者對該手術(shù)的耐受性良好，術(shù)后期間未報告嚴(yán)重不良事件。

帕金森病患者 I 期 hOM-MSC 植入臨床試驗(yàn)（圖1）

a：帕金森病患者 hOM-MSC 移植策略。該過程分為患者鼻粘膜的采集、嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)、腰椎穿刺細(xì)胞移植以及患者和采集標(biāo)本的評估。

b：蛋白質(zhì)印跡法測量帕金森病患者腦脊液中 TGF-β1、IL-1β 和 CD206 蛋白的表達(dá)。

c： ELISA顯示病例1/2/3在 hOM-MSC 移植前以及移植后 5 和 11 天腦脊液中 TGF-β1、DA、IL-1β、TNF-α、IL-4 和 IL-10 蛋白濃度的直方圖。

d ：ELISA 顯示病例 4 在 hOM-MSCs 移植前和移植后 5 天腦脊液中 TGF-β1、DA、IL-1β、TNF-α、IL-4 和 IL-10 蛋白濃度的直方圖。數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。UPDRS 統(tǒng)一帕金森病評定量表、CSF 腦脊液、TGF-β1 轉(zhuǎn)化生長因子-β1、IL-1β 白細(xì)胞介素-1β、DA 多巴胺、TNF-α 腫瘤壞死因子-α、IL-4 白細(xì)胞介素-4、IL-10 白細(xì)胞介素-10、Pre-MSCs 先前治療嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞、Post-MSCs 治療后嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞

Western blotting結(jié)果顯示，細(xì)胞移植后5和11天，TGF-β1和CD206蛋白表達(dá)上調(diào)，IL-1β蛋白表達(dá)下調(diào)，且呈時間依賴性梯度變化（圖1b）。ELISA結(jié)果顯示，與移植前相比，細(xì)胞移植后5和11天，細(xì)胞治療后多巴胺（DA）水平顯著升高，并出現(xiàn)抗炎因子TGF-β1、IL-4和IL-10。此外，在細(xì)胞移植后5和11天，促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α的濃度顯著降低。這兩種變化也呈時間依賴性梯度變化（圖1c、d）。

總體而言，5 名 PD 患者在接受嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療后神經(jīng)功能得到有效改善，術(shù)后未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良事件。

討論

我們通過一系列神經(jīng)功能評分和實(shí)驗(yàn)證實(shí)，脊髓內(nèi)移植嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善帕金森病患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，且無不良反應(yīng)。值得注意的是，臨床試驗(yàn)中的所有患者在細(xì)胞移植后7天內(nèi)均表現(xiàn)出神經(jīng)功能顯著改善。

根據(jù)移植前后腦脊液和血清的檢測結(jié)果，我們認(rèn)為這一時期主要?dú)w因于嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用所起的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)作用。與細(xì)胞移植后1個月相比，大多數(shù)患者在6個月的隨訪中表現(xiàn)出一定程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和評分增加。上述原因值得認(rèn)真考慮。MSCs因其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能而被廣泛應(yīng)用于炎癥和免疫相關(guān)疾病的預(yù)防和治療

結(jié)論

據(jù)我們所知，本研究首次嘗試研究臨床級嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療帕金森病患者的神經(jīng)功能恢復(fù)的影響。我們認(rèn)為使用嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療和預(yù)防可能是 PD 和其他漸進(jìn)性炎癥相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的一種有前途且有效的神經(jīng)保護(hù)候選藥物。這些發(fā)現(xiàn)提出了 TGF-β1 可以單獨(dú)使用或與嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞結(jié)合用于帕金森病治療的可能性。

參考資料：Zhuo, Y., Li, WS., Lu, W., et al. TGF-β1-mediated hypoxia-preconditioned olfactory mucosa mesenchymal stem cells improve neurological recovery in Parkinson’s disease models and patients. Military Medical Research 11 , 48 (2024). https://doi.org/10.1186/s40779-024-00550-7

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