前言：糖尿?。―M）是全世界死亡和殘疾的主要原因之一。當(dāng)胰腺不能產(chǎn)生足夠的胰島素或胰島素抵抗導(dǎo)致高血糖時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種慢性代謝疾病。2型糖尿病 (T2DM) 是糖尿病的三種類(lèi)型之一，占所有病例的 85%至95%。T2DM患者通?；加幸葝u素調(diào)節(jié)細(xì)胞類(lèi)型的胰島素抵抗和/或胰島素分泌受損。2017年，全球約有4.25億人被診斷患有糖尿病，預(yù)計(jì)這一數(shù)字到2035年將增加50%。越南的糖尿病發(fā)病率從2002年的 2.7%增加到2010年的5.4%，翻了一番。生活質(zhì)量受損、合并癥和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是T2DM患者面臨的主要問(wèn)題。

干細(xì)胞給藥最近已成為T(mén)2DM的潛在候選治療方法，因?yàn)樗哂忻庖哒{(diào)節(jié)特性和刺激受損胰腺恢復(fù)的再生能力。基于大量使用動(dòng)物模型的臨床前研究，開(kāi)展了多項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)，以評(píng)估干細(xì)胞療法治療2型糖尿病的安全性和有效性。人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞（BM-MSC）代表了治療2型糖尿病（T2DM）的有前景的干細(xì)胞療法，但2型糖尿病患者自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞給藥的結(jié)果是矛盾的。

2021年，越南研究人員在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》國(guó)際期刊雜志發(fā)表了一篇《自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療2型糖尿病療效與2型糖尿病患者持續(xù)時(shí)間和肥胖程度有關(guān)》的文章，研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞（BM-MSC）代表了治療2型糖尿病的有前途的干細(xì)胞療法。

得到結(jié)果

• 對(duì)于病程<10年且體重指數(shù)<23的2型糖尿病 (T2DM) 患者，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞給藥可降低HbA1c 和空腹血糖水平，且療效似乎減弱6個(gè)月后。
• T2DM的持續(xù)時(shí)間通過(guò)降低增殖率、損害糖酵解過(guò)程、降低線粒體功能和改變線粒體變異，直接改變了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的表型。
• 這些結(jié)果支持對(duì)于診斷為T(mén)2DM的患者，需要在診斷后盡早而不是稍后進(jìn)行干細(xì)胞干預(yù)。

本研究的目的是檢驗(yàn)以下假設(shè)：2型糖尿病患者自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞給藥是安全的，并且治療效果取決于自體BM-MSC 群體的質(zhì)量和給藥途徑。T2DM患者被納入，并通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)隨機(jī)分配（1:1）至靜脈組和胰背動(dòng)脈組。對(duì)所有接受治療的患者進(jìn)行了安全性評(píng)估，并根據(jù)12個(gè)月隨訪期間血紅蛋白A1c、空腹血糖和C肽水平的絕對(duì)變化來(lái)評(píng)估療效。

影響干細(xì)胞移植治療2型糖尿病的原因有兩種因素

本研究的目的如下：

• 探討通過(guò)靜脈途徑與通過(guò)胰動(dòng)脈途徑施用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病中的安全性和相關(guān)因素。
• 研究2型糖尿病對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分子和細(xì)胞特征的影響，重點(diǎn)是代謝活動(dòng)和mtDNA改變。

方法

研究設(shè)計(jì)和參與者：本研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、非對(duì)照、隨機(jī)臨床試驗(yàn)?；颊哂?017年12月至2019年2月期間在越南河內(nèi)Vinmec時(shí)代城市國(guó)際醫(yī)院的內(nèi)科入組。

該臨床試驗(yàn)獲得了Vinmec國(guó)際醫(yī)院倫理委員會(huì)（編號(hào)130817/2017/Q?‐VMEC）和越南衛(wèi)生部（編號(hào)5393/Q?‐BYT）的批準(zhǔn).?該研究已在ClinicalTrials.gov注冊(cè)（編號(hào)NCT03343782）。對(duì)照組的BM-MSC是在獲得 Vinmec國(guó)際醫(yī)院倫理委員會(huì)（編號(hào)122/2019/Q?-VMEC）批準(zhǔn)的健康供體的知情同意下獲得的。30名符合所列納入標(biāo)準(zhǔn)的患者被納入本研究，并隨機(jī)分為兩組：一組接受靜脈輸注，另一組接受胰背動(dòng)脈給藥（圖1）。

主要評(píng)估結(jié)果

安全性評(píng)估（主要結(jié)果） ：給藥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，包括高血糖、過(guò)敏反應(yīng)、蕁麻疹、呼吸困難、缺氧、嘔吐、發(fā)熱、疼痛、局部感染、局部血腫、高血壓、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、寒顫和血紅蛋白尿，在給藥后48小時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估在第一次給藥后的1、3、6 和12個(gè)月。

治療效果評(píng)估（次要結(jié)果） ：要求所有患者在首次給藥后的1、3、6和12個(gè)月時(shí)參加評(píng)估。每次就診時(shí)的評(píng)估包括以下參數(shù)：一般情況、血液學(xué)分析、血糖水平、空腹血糖（FBG）水平、血紅蛋白 A1c（HbA1c）水平、C肽水平和記錄在案的抗糖尿病藥物（包括胰島素劑量和藥物使用情況）。在基線和給藥后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，使用治療相關(guān)影響測(cè)量 – 糖尿病 (TRIM-D) 工具對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估。

結(jié)果

自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)2型糖尿病患者是安全的

篩選了107名患者，從中選出30名符合研究所有納入標(biāo)準(zhǔn)的患者（圖1）。入組患者的詳細(xì)特征見(jiàn)表1。

研究期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE）。每次給藥后患者一般健康狀況穩(wěn)定，各項(xiàng)生命指標(biāo)均在正?？山邮芊秶鷥?nèi)。

自體干細(xì)胞移植給藥治療2型糖尿病的結(jié)果

在給藥后的前3個(gè)月觀察到兩組HbA1c水平略有下降，但在6個(gè)月后水平恢復(fù)正常，IV組甚至升高。兩組的FBG濃度在前3個(gè)月后均有所降低，并在12個(gè)月后維持在基線水平。值得注意的是，IV組給藥后12個(gè)月C肽水平降低。

干細(xì)胞對(duì)2型糖尿病治療的結(jié)果的進(jìn)一步分析顯示，患有2型糖尿病不到10年且體重指數(shù)（BMI）低于23kg/m2的患者的HbA1c水平顯著降低（P=.045；表2）。小于10年的2型糖尿病患者在給藥后12個(gè)月顯示FBG水平降低；特別是BMI低于23kg/m2的患者，F(xiàn)BG水平從基線時(shí)的8.5±3.5mmol/L下降到給藥后12個(gè)月時(shí)的6.8±2.4mmol/L。除BMI高于23kg/m2的患者外，所有10年以上的T2DM患者的HbA1c、FBG和C肽水平均未表現(xiàn)出任何顯著變化，他們?cè)诟深A(yù)后的HbA1c和FBG水平略有增加。與正常范圍相比，基線C肽水平相對(duì)較低，與T2DM病程和患者BMI無(wú)關(guān)，給藥后觀察到C肽水平呈下降趨勢(shì)，特別是在有T2DM病史的患者中10年 (?P<0.07; 表2）。

干細(xì)胞移植導(dǎo)致2型糖尿病病史<10年和體重指數(shù)<23的患者的血紅蛋白A1c和空腹血糖水平短期降低。

總之，結(jié)果表明該療法的短期療效以及與T2DM持續(xù)時(shí)間和患者BMI的強(qiáng)相關(guān)性。

干細(xì)胞治療后2型糖尿病患者使用糖尿病藥物劑量得到減少

參加我們研究的30名患者根據(jù)給藥前服用的藥物分為3個(gè)亞組：僅使用胰島素的患者 (n=4)、僅使用藥物的患者 (n=14) 和使用胰島素和多種藥物（n=12）的組合以維持其血糖水平。由于在研究結(jié)束時(shí)排除了5名患者，因此將25名患者納入結(jié)果評(píng)估。

根據(jù)我們的結(jié)果，4名僅使用胰島素的患者中有2名在12個(gè)月的隨訪中報(bào)告其胰島素劑量減少，平均減少6IU/天。在使用多種藥物的10名患者中，有5名患者在干預(yù)后12個(gè)月減少了口服藥物的使用量，平均減少了868毫克。

在12個(gè)月的隨訪中，三名使用胰島素與單一藥物聯(lián)合使用的患者中有一名減少了藥物劑量，但增加了胰島素使用量。在使用胰島素與多種藥物聯(lián)合使用的11名患者中，有8名報(bào)告了類(lèi)似的觀察結(jié)果。這8名患者中有5名減少了口服藥物的使用，另外2名患者在給藥后12個(gè)月減少了胰島素的使用。一名使用胰島素聯(lián)合單藥的患者在給藥后6個(gè)月減少了口服藥物的使用。

在T2DM病程<10年且體重指數(shù)<23的患者中觀察到短期治療效果，這與自體BM-MSC群體的表型分析一致。

T2DM持續(xù)時(shí)間改變自體BM-MSCs的增殖率，但不改變其干細(xì)胞表型

2型糖尿病改變骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的代謝特征

來(lái)自不同2型糖尿病病程患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中線粒體DNA的遺傳圖譜

結(jié)論

這項(xiàng)研究表明，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病患者是安全的，靜脈注射和胰背動(dòng)脈注射之間的療效沒(méi)有顯著差異。對(duì)于T2DM病史<10年且體重指數(shù)<23的患者，給藥可導(dǎo)致血紅蛋白A1c和空腹血糖水平短期下降。表型分析暫時(shí)將治療效果與 T2DM 持續(xù)時(shí)間聯(lián)系起來(lái)。本研究表明，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療T2DM應(yīng)在T2DM病程<10年且無(wú)肥胖的患者中進(jìn)行。

參考資料：Liem Thanh Nguyen, Duc M. Hoang, Kien T. Nguyen, Duc M. Bui, Hieu T. Nguyen, Hong T.A. Le, Van T. Hoang, Hue T. H. Bui, Phuong T.M. Dam, Xuan T.A. Hoang, Anh T.L. Ngo, Hang M. Le, Nhi Y. Phung, Duc M. Vu, Trung T. Duong, Tu D. Nguyen, Lien T. Ha, Hoa T.P. Bui, Hoa K. Nguyen, Michael Heke, Anh V. Bui, Type 2 Diabetes Mellitus Duration and Obesity alter the Efficacy of Autologously Transplanted Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem/Stromal Cells,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue 9, September 2021, Pages 1266–1278,?https://doi.org/10.1002/sctm.20-0506

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