肌萎縮側索硬化癥 (ALS)也被稱為漸凍癥，是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，其特征是皮質和脊髓進行性運動神經(jīng)元 (MN) 退化。通常由于呼吸系統(tǒng)功能障礙，在診斷ALS后3-5年內死亡。全球ALS的總體粗發(fā)病率和發(fā)病率分別為0.442?和0.159?。與女性相比，男性更容易受到ALS的影響。

漸凍癥被認為是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結果。ALS以兩種形式存在：家族性ALS (fALS) 和散發(fā)性ALS (sALS)。fALS表現(xiàn)出孟德爾遺傳模式，占所有病例的5-10%。其余90-95%沒有明顯遺傳聯(lián)系的病例被歸類為sALS。

漸凍癥的臨床癥狀多種多樣，主要癥狀包括四肢無力、肌肉萎縮和同時累及上下MNs的肌束顫動。ALS的發(fā)病通常可分為兩種亞型：脊髓型和延髓型。除了MN癥狀外，一些患者還會出現(xiàn)額顳葉癡呆，這可能會導致認知和行為改變。

目前，依達拉奉和利魯唑是僅有的兩種獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的藥物；但是，只有利魯唑可以短期延長患者的壽命，而依達拉奉可以提高生活質量。

在過去幾年中，由于干細胞的分化、神經(jīng)保護和免疫調節(jié)特性，越來越多地關注漸凍癥的干細胞療法。幾項臨床試驗已經(jīng)檢查了多種類型和資源的干細胞，包括多能胚胎干細胞 (ESC)、誘導多能干細胞 (iPSC)、多能間充質干細胞 (MSC)、神經(jīng)前體細胞和單核細胞 (MC)。這篇綜述討論了最近關于干細胞治療漸凍癥的研究結果。討論了潛力和挑戰(zhàn)，以提供對未來精準細胞治療策略的見解。

干細胞移植治療漸凍癥的臨床研究進展

目前，對于ALS沒有有效的治療選擇，可以顯著減輕甚至逆轉疾病表型。這可能歸因于我們對ALS的病理生理學和變異性知之甚少。最近，干細胞療法通過靶向多種致病機制，主要是神經(jīng)炎癥，成為漸凍癥治療的新希望。圖1）。干細胞治療漸凍癥的最新進展、治療潛力和挑戰(zhàn)將在以下小節(jié)中討論（表1–3）。

示意圖中顯示了六種主要的候選細胞類型（NSC、GPC、MSC、MC、ESC 和iPSC）。每種細胞類型的不同衍生和干預方法由不同顏色和類型的線條表示。線的類型（虛線或實線）顯示層次結構，代表單獨在臨床前研究中或已經(jīng)在臨床階段中的應用。在中間面板中，藍色、黃色和紅色分別代表靜脈內、鞘內和肌肉內注射。移植的細胞通過宿主細胞替代、神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌、免疫調節(jié)和抗炎發(fā)揮其治療作用。

NSC：神經(jīng)干細胞；GPC：膠質祖細胞；MSC：間充質干細胞；MC：單核細胞；ESC：胚胎干細胞；iPSC：誘導多能干細胞。

干細胞治療漸凍癥的干細胞類型有哪些

胚胎干細胞治療漸凍癥

胚胎干細胞來源于發(fā)育中的囊胚的內細胞團，具有自我更新和多能性的能力；換句話說，它們可以無限期地發(fā)育成人體中的任何細胞類型。然而，如此強大的能力是一把雙刃劍，因為可塑性不僅允許胚胎干細胞用于人類發(fā)育生物學、藥物發(fā)現(xiàn)和移植治療等多個科學領域，而且使它們難以控制。因此，胚胎干細胞被認為是治療漸凍癥的潛在干細胞資源。

研究報告了胚胎干細胞可能的治療益處。細胞為惡化的內源性MN提供的營養(yǎng)支持。除了ESC衍生的MN之外，還研究了ESC衍生的星形膠質細胞。

一項I/IIa期試驗招募了16名ALS患者接受人胚胎干細胞衍生的星形膠質細胞治療（NCT03482050, 2018)，針對宿主星形膠質細胞的功能補償。

誘導多能干細胞治療漸凍癥

誘導多能干細胞極大地改變了干細胞研究的格局。它們具有類似ESC的特性，包括無限擴張和分化成三個胚層的能力。與ESC相比，倫理困境和移植排斥的規(guī)避極大地推動了iPSC治療成為一種有前途的方法的潛力。

幾項使用皮膚成纖維細胞衍生的iPSC的臨床前研究報告了iPSC的治療潛力。一項研究將人類iPSC (hiPSC) 衍生的神經(jīng)干細胞 (NSCs) 移植到脊髓中，發(fā)現(xiàn)hiPSC-NSCs可以在ALS微環(huán)境中存活并分化成神經(jīng)元。此外，IT和靜脈注射hiPSC-NSCs均可改善ALS疾病表型并延長嚙齒動物模型的壽命，且無副作用。

間充質干細胞治療漸凍癥

如今，間充質干細胞被認為是一種很有前途的治療漸凍癥的工具，原因如下：

• 間充質干細胞可以從體細胞組織中有效、安全地獲得，并且可以很容易地在體外培養(yǎng)系統(tǒng)中擴增；
• 間充質干細胞可以遷移到損傷組織部位，這種特性稱為“歸巢”，由趨化因子介導；
• 間充質干細胞可以釋放多種生物因子，促進神經(jīng)組織的維護和修復；
• 間充質干細胞在適當條件下可形成神經(jīng)元表型；
• 間充質干細胞的倫理問題低于ESCs或胎兒來源的干細胞；
• 自體間充質干細胞可以安全給藥，沒有免疫排斥的風險；
• 間充質干細胞可以分泌調節(jié)微環(huán)境的外泌體。

許多臨床研究已經(jīng)檢驗了間充質干細胞的安全性和有效性。在I期臨床研究中，安全性評估顯示，沒有嚴重的移植相關不良事件，也沒有大腦或脊髓的結構變化，例如腫瘤形成。細胞的重復注射通常用于細胞治療。例如，重復注射自體骨髓來源的MSC (BM-MSC) 沒有顯示出明顯的不良事件 。

一項在ALS患者中重復鞘內注射BM-MSCs的II期臨床試驗是安全且耐受性良好的。

最近，一項比較NurOwn?與安慰劑的隨機III期對照臨床試驗也已在ALS患者中完成 (NCT03280056)。結果在主要終點上未達到統(tǒng)計學意義；盡管如此，接受NurOwn?的患者在神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退行性變和神經(jīng)營養(yǎng)因子支持的腦脊髓生物標志物方面得到了顯著改善。盡管該試驗不支持細胞療法對ALS的擬議臨床益處，但 NurOwn?仍需進一步研究。

神經(jīng)干細胞治療漸凍癥

近年來，許多研究都討論了神經(jīng)干細胞的治療益處。由于神經(jīng)干細胞可以分化為神經(jīng)元，它們可以替代丟失或受傷的神經(jīng)元，從而有助于重建運動回路。神經(jīng)干細胞可以通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子來恢復中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的微環(huán)境。調節(jié)神經(jīng)元可塑性增加內源性神經(jīng)元的存活和再生，促進樹突再生，抑制凋亡細胞死亡，增強受損軸突再生。

最后，神經(jīng)干細胞在CNS中釋放免疫調節(jié)分子，從而導致CD3+T細胞和CD25+和CD25+/CD62L+Treg細胞增加。神經(jīng)干細胞可降低活化巨噬細胞的比例，并通過清除細胞外琥珀酸鹽與單核吞噬細胞相互作用，從而影響免疫反應并抑制炎癥。

已經(jīng)進行了幾項臨床試驗。第一個FDA批準的I期試驗于2009年進行（NCT01348451）。腰椎注射后未發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，大部分不良事件可歸因于免疫抑制劑的毒性或注射過程本身；這一發(fā)現(xiàn)與另一項I期研究 (NCT01640067) 的結果一致。宮頸注射也具有良好的耐受性，而雙重靶向組（腰椎和頸椎）顯示出疾病進展緩慢。人神經(jīng)干細胞移植移植可能對ALS早期出現(xiàn)脊柱癥狀的患者有益。對7名患者的尸檢表明，移植的人神經(jīng)干細胞移植在移植后可以存活長達2.5年，“巢”由注射部位附近的供體細胞組成。

另一項開放標簽試驗?( NCT01730716) 表明人神經(jīng)干細胞移植可以安全地以高劑量注射，并且該程序可以擴展到多個外科中心。與歷史對照相比，移植顯著提高了修訂后的ALS功能評定量表評分，這表明可能的療效。

總而言之，臨床前和臨床研究提供了植入框架；隨著獲得更扎實的知識，神經(jīng)干細胞移植可能成為治療漸凍癥的主要候選者。

結論和觀點

在這篇綜述中，我們總結了干細胞療法治療漸凍癥的臨床研究進展，包括多能干細胞ESC和iPSC；多能干細胞，例如MSCs和神經(jīng)元相關祖細胞，以及MCs。盡管ESCs/iPSCs可以分化成三個胚層，但腫瘤形成風險是臨床實踐中的主要關注點。相比之下，間充質干細胞、神經(jīng)元相關祖細胞和MCs因其豐富的營養(yǎng)因子分泌、增強的神經(jīng)發(fā)生、異常的蛋白質聚集體清除和免疫調節(jié)而具有調節(jié)微環(huán)境和神經(jīng)保護的能力而很有前景。圖2）。

總結了目前干細胞治療漸凍癥的臨床前研究和臨床試驗（表1–3）。其中，間充質干細胞占所有細胞類型的絕大部分（圖3A）。自2017年和 2021年進行了兩項III期研究以來，間充質干細胞具有巨大潛力（圖3B）。與間充質干細胞類似，單核細胞是新興的細胞療法，一項II期研究正在準備中，而神經(jīng)前體細胞需要進一步的臨床研究。圖 3C）。

（A）餅圖：細胞類型分析。(B)基于MSC的臨床階段應用趨勢。(C)基于ESC、神經(jīng)前體細胞和MC的臨床階段應用趨勢。截至2021年10月，已注冊32項臨床試驗，不包括根據(jù)Clinicaltrials.gov的暫停、暫時不可用、終止、撤回、可用和不再可用狀態(tài)的研究。欄中的數(shù)字圖3B、C標明相應的臨床試驗階段。

總的來說，近年來大量出現(xiàn)的臨床試驗表明，人們對干細胞治療漸凍癥的實際應用越來越感興趣。盡管大多數(shù)試驗仍處于早期階段，但將進行更先進的研究，細胞治療平臺將優(yōu)化不同干細胞的劑量和類型，以用于未來的漸凍癥臨床治療。

參考資料：

Lin TJ, Cheng GC, Wu LY, Lai WY, Ling TY, Kuo YC, Huang YH. Potential of Cellular Therapy for ALS: Current Strategies and Future Prospects. Front Cell Dev Biol. 2022 Mar 16;10:851613. doi: 10.3389/fcell.2022.851613. PMID: 35372346; PMCID: PMC8966507.

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