背景

腦癱 (CP) 是一組異質(zhì)性疾病，會(huì)導(dǎo)致非進(jìn)行性兒童殘疾，其特征是不同程度的運(yùn)動(dòng)和智力功能障礙。迄今為止，尚未開發(fā)出CP的完全恢復(fù)性治療方法，但是，過去進(jìn)行的一些臨床試驗(yàn)表明間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法對CP患者具有潛在益處。

方法

在這里，我們報(bào)告了一名14歲體重過輕的男童的病例報(bào)告，該兒童被診斷患有痙攣性腦癱并伴有嚴(yán)重的脊柱側(cè)凸表現(xiàn)。患者的低體重構(gòu)成了巨大的挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@使他無法進(jìn)行擇期脊柱側(cè)凸手術(shù)。我們采用多劑量自體脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (HB-adMSCs) 進(jìn)行治療，目的是改善患者的體重，使他能夠接受脊柱側(cè)凸手術(shù)并最終改善他的生活質(zhì)量。在近3年的過程中進(jìn)行了三十二 (32) 次反復(fù)靜脈輸注（每次約50 ×10^{6個(gè)細(xì)胞）。}

結(jié)果

多次輸注脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞顯著改善了患者的健康狀況。重要的是，患者的體重得到顯著改善，這使他能夠接受急需的脊柱側(cè)彎手術(shù)。此外，反復(fù)治療還改善了患者的神經(jīng)狀態(tài)。整個(gè)治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

結(jié)論

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可能提供一種安全有效的治療選擇，以改善腦癱患者的生活質(zhì)量。需要更大規(guī)模的臨床研究來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。

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介紹

腦癱是一種影響功能和發(fā)育的嚴(yán)重兒童運(yùn)動(dòng)障礙，據(jù)報(bào)道在發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率為每1000例活產(chǎn)中有1-2例。CP的病因涉及產(chǎn)前、圍產(chǎn)期或產(chǎn)后并發(fā)癥，包括出生窒息、早產(chǎn)、外傷、低出生體重、感染或炎癥，可能導(dǎo)致胎兒或嬰兒在發(fā)育過程中發(fā)生腦損傷。

腦癱是一種以異質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙為特征的非進(jìn)行性障礙，臨床表現(xiàn)范圍從單個(gè)身體部位的運(yùn)動(dòng)障礙到無法行走，并伴有一系列其他神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙，例如智力和行為異常，神經(jīng)心理學(xué)障礙、認(rèn)知和視力障礙、癲癇和運(yùn)動(dòng)障礙。其他繼發(fā)性疾病如發(fā)育不良和營養(yǎng)不良在CP兒童中也很常見，嚴(yán)重影響他們的生活質(zhì)量。

根據(jù)大腦的哪些部位受到影響，CP可分為-痙攣、共濟(jì)失調(diào)或運(yùn)動(dòng)障礙，約70%的受影響兒童有明顯的痙攣。CP患者報(bào)告的脊柱側(cè)凸發(fā)生率約為20-25%，但是全身受累患者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了64%。研究表明，痙攣性CP人群通常有脊柱側(cè)彎的表現(xiàn)，其中以痙攣性四肢癱瘓者的發(fā)病率最高。

由于其免疫調(diào)節(jié)和再生能力，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為治療多種疾病的一種有前途的治療方法。MSC具有多能性，能夠通過分泌多種生物活性分子抑制炎癥，從而刺激受損細(xì)胞的恢復(fù)。臨床前和臨床研究都表明 MSCs在治療CP患者或動(dòng)物模型方面具有治療潛力。以前，使用來自多種來源（骨髓、臍帶血或臍帶）的 MSC的臨床試驗(yàn)提供了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療腦癱患者中的有益作用的證據(jù)。患者來源的干細(xì)胞提供了一種更安全的治療選擇，具有多次移植的可行性，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)引起免疫排斥，而免疫排斥可能在同種異體干細(xì)胞移植的情況下出現(xiàn)。

在這里，我們報(bào)告了一名14歲CP個(gè)體使用新鮮的、培養(yǎng)擴(kuò)增的脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，體重和血清瘦素水平顯著改善。我們使用多劑量的自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞來治療我們的腦癱患者，使其體重增加到足以接受嚴(yán)重脊柱側(cè)凸手術(shù)并最終改善他的生活質(zhì)量。

案例展示

患者是一名患有痙攣性四肢癱瘓CP的14歲無語言男性兒童，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，用盡了所有傳統(tǒng)治療方案，但他的病情沒有任何改善。為此患者開始接受自體HB-adMSCs輸注。

輸液#	給藥日期（日月年）	細(xì)胞總數(shù)（百萬）	細(xì)胞活力 （％）	CD73 (%)	CD29 (%)	CD45 (%)	CD31(%)
1	07/17/2019	57.1	95.12	97.7	100.0	0.06	0.02
2	08/02/2019	57.1	97.10	97.0	100.0	0.06	0.18
3	08/16/2019	57.1	94.44	99.8	100.0	0.04	0.10
4	08/30/2019	57.1	92.99	99.4	99.9	0.33	0.86
5	2019/09/12	57.1	97.63	98.3	100.0	0.17	0.35
6	2019/09/26	42.9	96.67	97.4	100.0	0.07	0.23
7	10/11/2019	57.1	96.60	98.7	100.0	0.04	0.08
8	10/23/2019	57.1	96.49	99.8	100.0	0.09	0.22
9	2020-01-29	57.1	96.59	98.5	100.0	0.01	0.10
10	02/05/2020	57.1	93.90	98.4	99.9	0.06	0.22
11	03/04/2020	57.1	97.10	99.5	100.0	0.00	0.14
12	2020-04-03	57.1	93.62	100.0	100.0	0.00	0.11
13	2020-04-30	28.7?*	97.10	98.1	99.8	0.24	0.75
14	05/27/2020	57.1	95.16	98.9	100.0	0.17	0.39
15	06/25/2020	57.1	97.58	93.9	99.5	0.02	2.18
16	2020-07-23	57.1	97.87	87.7	99.7	0.03	0.09
17	08/21/2020	57.1	95.69	97.8	99.6	0.08	0.00
18	2020-09-16	57.1	98.04	78.8	99.8	0.00	0.03
19	10/14/2020	57.1	95.61	96.9	99.9	0.03	0.03
20	11/11/2020	57.1	98.65	98.2	95.3	0.07	0.07
21	12/02/2020	57.1	93.06	99.0	99.8	0.00	0.00
22	01/06/2021	57.1	97.96	97.3	99.9	0.03	0.00
23	02/03/2021	57.1	94.77	80.9	99.8	0.12	0.02
24	03/04/2021	57.1	97.01	77.1	99.9	0.02	0.04
25	04/01/2021	57.1	96.76	93.3	96.2	0.22	1.65
26	2021年4月28日	57.1	94.23	98.5	99.9	0.11	0.03
27	05/26/2021	57.2	95.59	97.7	100.0	0.16	0.00
28	06/23/2021	57.1	90.27	98.5	99.8	0.18	0.00
29	07/23/2021	57.1	96.88	99.3	100.0	0.12	0.00
30	08/29/2021	57.1	100.00	97.7	100.0	0.18	0.00
31	2021年9月19日	57.2	94.83	96.9	99.9	0.06	0.03
32	10/15/2021	57.1	91.84	89.4	99.9	0.14	0.00

結(jié)果

在最初的幾次干預(yù)之后，他的體重明顯改善，最終在32次輸注后研究結(jié)束時(shí)顯著增加（圖1）?；颊吣軌蜻_(dá)到至少80磅的所需目標(biāo)。接受脊柱側(cè)彎手術(shù)，體重84.2磅。在2020年6月24日第15次輸液后，在2020年12月16日（輸液后22）接受手術(shù)之前，他的體重約為100.8磅。手術(shù)成功，矯正了他的脊柱側(cè)彎。值得注意的是，他總共增加了60.4磅。

（在30個(gè)月的過程中總共進(jìn)行了32次輸注）。黑色虛線表示簡單線性回歸分析，顯示患者體重變化與輸液次數(shù)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著正相關(guān)。

作為我們干預(yù)安全性評估的一部分，我們在不同時(shí)間點(diǎn)對全血細(xì)胞計(jì)數(shù) (CBC) 和綜合代謝組 (CMP) 進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室評估?；颊叩腃BC或CMP成分（WBC、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、粒細(xì)胞、白蛋白、HGB、HCT、蛋白質(zhì)、膽紅素、BUN、肌酐、葡萄糖、二氧化碳、氯化物、鉀、鈉、堿性）無異常變化與基線相比，觀察到磷酸酶、ALT、AST）。

整個(gè)治療過程中未報(bào)告與治療相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件（SAE）。值得注意的是，他的血清瘦素水平在試驗(yàn)過程中顯著增加，與基線 (0.5ng/ml) 相比，在研究訪問結(jié)束時(shí)增加了28倍 (14ng/ml)（圖2）。

討論

由于其易于獲取、多能能力、低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)特性，MSCs先前已被用于治療許多研究，并證明具有臨床療效。由于間充質(zhì)干細(xì)胞治療的神經(jīng)保護(hù)潛力，其功能療效也與神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病的治療有關(guān)。

• 近年來，MSCs已成為治療CP患者的新型治療范例?；加蠧P的兒童通常表現(xiàn)出生長不良、體重低和營養(yǎng)功能障礙，以及他們的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和功能障礙。先前使用營養(yǎng)狀況評估的研究表明，四肢癱瘓、低功能CP患者普遍存在體重不足和低體重指數(shù)。許多CP患者需要擇期手術(shù)來糾正各種異常；然而，他們較差的體重使他們面臨很高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。體重增加對這位患者來說也是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，甚至使他無法接受急需的脊柱手術(shù)來矯正脊柱側(cè)彎。

在這項(xiàng)研究中，我們多次輸注自體HB-adMSC，目的是改善他的體重，以便他可以接受脊柱側(cè)凸手術(shù)?；颊唛_始增加體重，開始幾次輸注，在整個(gè)研究過程中體重顯著增加。因此，患者能夠接受成功的手術(shù)，矯正了脊柱側(cè)彎?？傮w而言，我們的HB-adMSC療法已證明患者的顯著改善。

此外，自從開始接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療以來，患者的流口水少了很多，并且他不覺得需要肉毒桿菌毒素治療來治療痙攣或流涎，這表明他對疾病的抵抗力有所提高。此外，他的語言表達(dá)能力也隨著治療而加強(qiáng)；例如，他會(huì)非常清楚地喊“媽媽”，并在他們不在他視線范圍內(nèi)時(shí)尋找他們的母親或父親。他在知覺方面也表現(xiàn)出明顯的進(jìn)步。他可以用是或否回答簡單的問題，并開始表現(xiàn)出對他需要/喜歡或不喜歡的東西的明確偏好。治療后，他開始與電腦屏幕界面進(jìn)行交流。此外，他的視力也有了實(shí)質(zhì)性的改善，這從他對電視屏幕的關(guān)注度增加就可以看出。

在本研究中，HB-adMSC治療的有益效果的例證已經(jīng)呈現(xiàn)，顯示患者體重顯著改善。在研究訪問結(jié)束時(shí)（32次輸注后），患者的BMI健康，總重量為118磅。暗示治療的有益效果。

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱患者個(gè)體的研究結(jié)果表明，多劑量HB-adMSC對患者體重有顯著有益影響，這導(dǎo)致他接受了擇期脊柱手術(shù)。此外，HB-adMSC治療幫助患者改善了他的神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)，正如在許多CP相關(guān)疾病中觀察到的改善所暗示的那樣，最終改善了他的生活質(zhì)量。

根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可以提供一種安全有效的治療方法，以不同方式改善腦癱患者的生活質(zhì)量。需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這些結(jié)果。

參考治療：Vij R、Kim H、Park H、Cheng T、Lotfi D 等。(2023) 多劑量希望生物科學(xué)-脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (HB-adMSC) 治療腦癱患者：病例報(bào)告。Int J Stem Cell Res Ther 9:078。doi.org/10.23937/2469-570X/1410078

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