臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC) 已被證明是治療糖尿病的一種有前途的臨床策略，范圍內(nèi)時間 (TIR) 已被證明是血糖控制與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的新指標(biāo)。

為了進(jìn)一步評估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對TIR的治療效果，我國301醫(yī)院開展了一項II期研究，通過回顧性連續(xù)血糖監(jiān)測 (CGM) 評估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對中國成人2型糖尿病 (T2D) 的療效。在這項隨機(jī)和安慰劑對照試驗中，共有73名患者被隨機(jī)分配接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注 ( n=37) 或安慰劑 ( n=36) 3次，間隔4周，隨訪48周。主要終點是TIR和糖化血紅蛋白 (HbA1c) 的變化。

該篇文章發(fā)布在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上，數(shù)據(jù)結(jié)果表明顯示，通過靜脈輸注給予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞顯著增加TIR，并且具有較高AUCC-pep的男性患者更有可能從臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療中受益。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能是中國成人2型糖尿病的一種潛在治療方法。

什么是糖尿病

2型糖尿?。═2D）已成為全球常見的慢性疾病之一，嚴(yán)重威脅人類健康。在中國，11.2%的成年人患有糖尿病，糖尿病前期患病率高達(dá)35.2%。糖化血紅蛋白 (HbA1c) 是評估糖尿病患者血糖控制的傳統(tǒng)方法和金標(biāo)準(zhǔn)。然而，它并不能反映血糖變異性，而血糖變異性已被證明與糖尿病并發(fā)癥和心血管疾病結(jié)局密切相關(guān)。與持續(xù)高血糖相比，振蕩葡萄糖對內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激產(chǎn)生更有害的影響，而內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激是糖尿病患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的兩個關(guān)鍵因素。因此，改善慢性高血糖和盡量減少血糖變異性越來越被認(rèn)為是適當(dāng)血糖控制的兩個重要方面。

血糖監(jiān)測是糖尿病綜合管理的重要組成部分。連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）作為血糖監(jiān)測技術(shù)的一種，在臨床應(yīng)用中越來越受歡迎，因為它可以通過提供動態(tài)血糖曲線（AGP）來提供反映全天血糖水平變化的完整數(shù)據(jù)參數(shù)。

主要CGM指標(biāo)包括血糖變異系數(shù) (CV)、血糖波動平均幅度 (MAGE)、平均血糖 (MG)、血糖值標(biāo)準(zhǔn)差 (SD)、目標(biāo)血糖范圍70-179mg的平均時間百分比/dL（即范圍內(nèi)時間，TIR）、高血糖≥180mg/dL的平均時間百分比（即，高于范圍的時間，TAR）以及低血糖<70mg/dL的時間平均百分比（即，低于范圍的時間） ，TBR）。作為整體血糖控制的新準(zhǔn)確反映，TIR已成為HbA1c的有效補(bǔ)充，并已被證明與糖尿病慢性并發(fā)癥和心血管死亡風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。目前，TIR已被多個國家的糖尿病防治指南列為血糖監(jiān)測的有效指標(biāo)。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植是治療糖尿病的一種有前途的臨床策略，通過促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能和減輕胰島素抵抗來改善高血糖。我們之前的前瞻性、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗表明，通過靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）是一種安全有效的方法，可以減少外源性胰島素需求并減輕T2D患者的胰島素抵抗。因此，在這項單中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗中，我們使用連續(xù)血糖監(jiān)測來研究臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對中國成人2型糖尿病的療效。

材料和方法

研究設(shè)計和參與者：這項前瞻性、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗在中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心（中國北京）進(jìn)行。該研究方案經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：2013-107-01），符合赫爾辛基宣言指南。所有參與者在招募前均提供了書面知情同意書。該研究已在ClinicalTrials.gov 上注冊（標(biāo)識符：NCT02302599）。

2015年10月至2018年12月期間，73名受試者（年齡在20至65歲之間，體重指數(shù)為24-40kg/m2，空腹C肽水平≥1ng/mL，HbA1c水平在7.0%至12.0%之間）接受治療納入穩(wěn)定胰島素0.5-1.0U/kg/天和二甲雙胍治療≥3個月）且患有T2D不足20年的患者。n=37) 或相同體積和外觀的安慰劑 ( n=36) 在肘關(guān)節(jié)處3次，間隔4周。本研究使用4代UC-MSCs，每次輸注UC-MSCs總數(shù)為1×106/kg。

胰島素需求、HbA1c水平、空腹血糖 (FPG) 水平、空腹C肽 (FCP) 水平、靜脈注射1mg胰高血糖素刺激的C肽水平 (FFCP) 倍數(shù)變化、C肽曲線下面積（AUCC-pep）在口服葡萄糖耐量試驗（OGTT，6分）中，以及通過高胰島素-正常血糖鉗（HEC）測量的葡萄糖輸注率（GIR），表明在基線和預(yù)先設(shè)定的隨訪時間評估胰島素抵抗點（第9周和48周）（圖1）。

在治療和隨訪過程中觀察UC-MSCs移植的潛在風(fēng)險。每次就診時根據(jù)血糖控制情況進(jìn)行必要的胰島素劑量調(diào)整。兩組患者都接受了相同的糖尿病教育、營養(yǎng)建議以及醫(yī)療保健提供者的管理幫助。

主要檢測指標(biāo)：是TIR和HbA1c的變化。次要檢測指標(biāo)是CV、MAGE、MG、SD、TAR、TBR、FCP、FFCP、AUCC-pep、GIR和胰島素需求的變化。安全性分析主要包括2組自報低血糖和過敏反應(yīng)的發(fā)生率。

結(jié)果

基線特征：參與者的特征如表1所示。基線時，臨床參數(shù)沒有顯著差異，包括年齡、性別、BMI、糖尿病病程、胰島素需求、血糖控制指標(biāo)（FPG和HbA1c）、胰島素分泌指標(biāo)（FCP、FFCP和AUCC-pep）和胰島素抵抗 (GIR)（所有P>0.05）。同樣，CGM參數(shù)（CV、MAGE、MG、SD、TIR、TAR和TBR）也沒有顯著差異（所有P>0.05）。

通過CGM測量血糖控制情況

第9周時，與基線相比，臍帶-間充質(zhì)干細(xì)胞組的CGM參數(shù)（CV、MAGE、MG、SD、TIR和TAR）顯著改善，TBR降低。安慰劑組的MG、TIR）和TAR與基線相比有明顯改善，而CV、MAGE、SD和TBR沒有變化（表2）。

第48周時，與基線相比，臍帶-間充質(zhì)干細(xì)胞組的CGM參數(shù)（CV、MAGE、MG、SD、TIR和TAR）也有顯著改善，但TBR沒有變化。安慰劑組的TIR和TAR與基線相比也有明顯改善，但MG、CV、MAGE、SD和TBR均無變化（表2）。

我們還比較了兩組在9周和48周時CGM指標(biāo)的差異。第9周時，臍帶-間充質(zhì)干細(xì)胞組的CV、MG、SD和TIR均高于安慰劑組。第48周時，臍帶-間充質(zhì)干細(xì)胞組的CV、TIR和TAR均高于安慰劑組（表2）。

我們比較了兩組間CGM參數(shù)從基線到第9周和第48周的變化。與安慰劑組相比，臍帶-間充質(zhì)干細(xì)胞組在第9周時的CV、MAGE、MG、SD和TIR以及第48周時的CV、MAGE、MG、TIR和TAR（表3）均有更明顯的改善。

在其他臨床參數(shù)方面，與基線值相比，臍帶-間充質(zhì)干細(xì)胞組和安慰劑組的胰島素需求量和HbA1c在9周和48周時均顯著下降（表2）。我們還評估了兩組的胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗指標(biāo)。結(jié)果顯示，與基線值相比，臍帶-間充質(zhì)干細(xì)胞組在9周時的FFCP、AUCC-pep和GIR以及48周時的AUCC-pep和GIR（AUCC-pep為P＜0.05，GIR為P＜0.01）均顯著增加。安慰劑組的胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗指標(biāo)在9周或48周時均無變化（表2）。

我們還比較了兩組患者在9周和48周時的臨床參數(shù)、胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗從基線降低的情況。與安慰劑組相比，臍帶-間充質(zhì)干細(xì)胞組在9周時的胰島素需求量、HbA1c、FFCP、AUCC-pep和GIR均有更明顯的改善，以及48周時HbA1c、AUCC-pep和GIR的改善（表3）。

總結(jié)：與基線相比，治療48周后，UC-MSC組和安慰劑組的TIR和HbA1c均顯著改善。與安慰劑組相比，UC-MSCs組在第9周和第48周時TIR（26.54vs15.84和21.36vs6.32）和HbA1c（?1.79vs-0.96和-1.36vs-0.51）表現(xiàn)出更明顯的變化。

TIR≥70%且HbA1c<7%患者的分析

我們進(jìn)行了探索性分析，以探討哪種類型的患者可以從臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療中受益。

與安慰劑組相比，UC-MSCs組在第9周和第48周達(dá)到TIR≥70%和 HbA1c<7%的血糖控制目標(biāo)的患者數(shù)量多于安慰劑組（59.5%vs. 27.8%和43.2%vs11.1%）如圖2。

在接受臍帶-間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)的T2D患者中，沒有發(fā)現(xiàn)任何因素與48周的療效有關(guān)（表4）。

安全性

一名女性患者在輸注第3次UC-MSCs1個月后出現(xiàn)腦梗塞。一名男性患者在第3次輸注臍帶-間充質(zhì)干細(xì)胞3個月后因意外導(dǎo)致股骨頸骨折。獨立評審委員會認(rèn)為這些事件與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療無關(guān)。詳情已在之前的研究中報告。

討論

這項前瞻性、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗表明，在肘關(guān)節(jié)靜脈輸注UC-MSC可以增加TIR，減輕血糖變異性，降低HbA1c水平，減少每日胰島素需要量，改善胰島β-細(xì)胞功能并改善胰島素抵抗。AUCC-pep是與接受UC-MSC干預(yù)的T2D療效相關(guān)的獨立危險因素，男性患者更有可能從UC-MSC治療中受益。沒有發(fā)生與UC-MSC移植相關(guān)的重大不良事件。

UC-MSCs因其具有免疫抑制、低成本、無痛、高產(chǎn)量、快速采集和非免疫原性等特點，已被證明是一種潛在的T2D臨床治療策略。Liu X、Kong D、Guan LX等人進(jìn)行的三項開放標(biāo)簽臨床研究初步證實了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的療效。與這些觀察結(jié)果一致，我們的結(jié)果表明，靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以降低HbA1c和胰島素消耗，強(qiáng)調(diào)了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法在治療2型糖尿病中的功效。

動物研究表明，UC-MSC通過減輕胰島β細(xì)胞功能障礙或改善外周胰島素抵抗來逆轉(zhuǎn)高血糖，但臨床試驗的結(jié)果并不一致。Liu X進(jìn)行的研究表明，每隔5天靜脈內(nèi)和胰內(nèi)血管內(nèi)注射UC-MSC可以降低HbA1c水平，改善血漿C肽水平和胰島β細(xì)胞功能，而Kong D進(jìn)行的另一項研究表明UC-MSCs靜脈輸注3次并未顯著升高血漿C肽水平。我們的結(jié)果表明，與安慰劑組相比，UC-MSCs靜脈輸注后第9周和第48周，AUCC-pep和GIR均有所改善，表明UC-MSCs同時減輕了胰島功能障礙并改善了外周胰島素抵抗，這意味著臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療2型糖尿病中具有一定臨床應(yīng)用潛力。

結(jié)論

這項前瞻性、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗證明，通過靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可有效改善TIR和血糖變異性。

參考資料：Li Zang, Yijun Li, Haojie Hao, Jiejie Liu, Qian Zhang, Fei Gao, Haibin Wang, Yulong Chen, Weijun Gu, Jin Du, Junhua Meng, Saichun Zhang, Zhaohui Lyu, Jingtao Dou, Yiming Mu, Efficacy of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in the treatment of type 2 diabetes assessed by retrospective continuous glucose monitoring, Stem Cells Translational Medicine, 2023;, szad060, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad060

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