2019-2024年期間干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床研究進(jìn)展

本篇文章主要總結(jié)近五年國內(nèi)外干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床研究進(jìn)展。

2019年干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床案例

2019年，美國《時(shí)代》周刊將干細(xì)胞治療糖尿病納入改變未來十大醫(yī)療的12大創(chuàng)新發(fā)明列表中。

2019年，國家期刊雜志《CHRISMED 健康與研究雜志》發(fā)表了一篇利用自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床案例報(bào)告，本報(bào)告描述了一名17歲女性患者的病例，該患者的血糖水平波動(dòng)且糖基化血紅蛋白高，對(duì)常規(guī)療法沒有反應(yīng)。

根據(jù)我們的觀察，在接受自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療1年后，患者在繼續(xù)飲食和運(yùn)動(dòng)方案的同時(shí)，血糖水平控制得到改善，總體健康狀況也得到改善?；颊邔?duì)胰島素的需求也逐漸減少，隨后可以停止使用胰島素。因此，我們推測(cè)，自體MSC的給藥可能導(dǎo)致胰腺再生，并對(duì)抗胰島細(xì)胞抗體產(chǎn)生輔助免疫調(diào)節(jié)作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有免疫調(diào)節(jié)和促血管生成特性，可能有助于阻止β細(xì)胞破壞。此外，MSC可以保留殘留的β細(xì)胞質(zhì)量并促進(jìn)內(nèi)源性β細(xì)胞再生。這些細(xì)胞能夠分化為對(duì)葡萄糖有反應(yīng)的胰島素分泌細(xì)胞，使其成為治療和預(yù)防1型糖尿病并發(fā)癥的理想候選者。

2020年干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床案例

2020年8月19日，美國Salk研究人員在《Nature》上發(fā)布了一項(xiàng)重要研究成果：研究人員利用干細(xì)胞技術(shù)，成功制造出了第一批能夠躲避免疫系統(tǒng)的人類胰島素分泌胰腺細(xì)胞簇，這些“免疫保護(hù)”細(xì)胞簇一旦移植到人體內(nèi)，患者無需再服用免疫抑制藥物，這為治療1型糖尿病患者帶來了新曙光。

2020年10月10日，四川大學(xué)華西醫(yī)院在《糖尿病研究雜志》發(fā)表了一篇干細(xì)胞治療1型糖尿病的療效和安全性：最新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析綜述。

方法：我們系統(tǒng)地檢索了Medline、EMBASE、Cochrane臨床研究中心注冊(cè)庫、ClinicalTrials.gov、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）中2019年3月19日之前發(fā)表的相關(guān)研究，研究結(jié)果包括血糖控制參數(shù)（即糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和胰島素劑量）、β細(xì)胞功能（即空腹C肽水平和C肽濃度曲線下面積（AUCC））和不良事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。使用RevMan 5.3和Stata 12.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

結(jié)果：最終共納入5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和8個(gè)非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)（NRCCT），共396例受試者，被納入薈萃分析。在RCT中，干細(xì)胞治療可顯著降低HbA1c水平，提高空腹C肽水平。干細(xì)胞治療還可減少治療后6個(gè)月的胰島素用量。NRCCT也得到了一致的結(jié)果。此外，RCTs顯示干細(xì)胞治療不會(huì)增加胃腸道癥狀的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和感染。然而，NRCCTs顯示干細(xì)胞治療增加了胃腸道癥狀的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)論：針對(duì)1型糖尿病的干細(xì)胞療法可改善血糖控制和β細(xì)胞功能，而不會(huì)增加嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。干細(xì)胞療法還可能在短期內(nèi)（3-6個(gè)月）減少胰島素劑量。

2021年干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床案例

2021年10月18日，總部位于波士頓的福泰制藥公司(Vertex Pharmaceuticals Incorporated)宣布，在麻省總醫(yī)院進(jìn)行的VX-8801/2期臨床試驗(yàn)中的首例1型糖尿病患者（T1D）獲得積極數(shù)據(jù)。

在接受單劑治療后第90天時(shí)，這名1型糖尿病患者恢復(fù)了胰島素生產(chǎn)，并且將每天胰島素使用量減少91%，血糖控制得到顯著改善。報(bào)道指出，這是首次試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)這一細(xì)胞療法可顯著恢復(fù)T1D患者的胰島細(xì)胞功能。

在這項(xiàng)研究中，受試患者40年前被診斷為T1D，并具有胰島素依賴性。在治療前的一年里，這位患者有五次嚴(yán)重的、可能危及生命的低血糖。在接受VX-880之前，患者每天服用34單位的胰島素，并且沒有檢測(cè)到空腹和刺激的c肽水平。這表明病人沒有自己產(chǎn)生胰島素。

患者接受了單次注射VX-880，劑量為目標(biāo)劑量的一半，同時(shí)接受免疫抑制治療。用藥后多項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改善，包括空腹和刺激的c肽增加，血糖控制改善。減少了對(duì)醫(yī)用胰島素的需求，治療的耐受性良好。

Vertex公司細(xì)胞和遺傳療法執(zhí)行副總裁兼首席執(zhí)行官Bastiano Sanna表示:“從第一個(gè)使用VX-880治療的患者身上獲得的結(jié)果是前所未有的?！白屵@些結(jié)果真正引人注目的是，它們是在目標(biāo)劑量的一半的情況下實(shí)現(xiàn)的?！半m然還處于早期階段，但這些結(jié)果支持了我們VX-880臨床研究的繼續(xù)進(jìn)展，以及未來使用我們封裝的胰島細(xì)胞的研究，這有可能實(shí)現(xiàn)在不需要免疫抑制的情況下使用。”

試驗(yàn)結(jié)果分析

1、患者通過肝門靜脈輸注與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑同時(shí)給予治療藥物的一半靶劑量。然后在90天內(nèi)測(cè)量空腹c肽、糖化血紅蛋白和7天平均每日胰島素劑量。空腹c肽在治療后很快被記錄，并在第90天迅速增加。糖化血紅蛋白和每日胰島素劑量也隨時(shí)間下降。

2、采用混合膳食耐受試驗(yàn)(MMTT)定量c肽水平，在基線和第90天評(píng)估胰島細(xì)胞功能。MMTT是胰島素產(chǎn)生的直接標(biāo)志?？崭购褪艽碳さ腸肽水平在基線時(shí)無法檢測(cè)到，這意味著沒有內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生。

3、接受治療后第90天，c肽為280 pmol/L，表明基礎(chǔ)胰島素生產(chǎn)恢復(fù)。MMTT刺激后，其峰值為560 pmol/L，表明治療恢復(fù)了葡萄糖反應(yīng)性胰島素的產(chǎn)生。

4、第90天，糖化血紅蛋白從基線的8.6%改善到7.2%。每日胰島素劑量從治療前的每天34個(gè)單位降至第90天檢查時(shí)的7天內(nèi)平均每天2.9個(gè)單位。每天外源性胰島素的使用減少了91%。

同年，2021年，南京市鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科朱大龍教授團(tuán)隊(duì)，在Stem Cell Research & Therapy發(fā)表了《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在1型糖尿病的 治療：一項(xiàng)開放、非隨機(jī)、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)》。

53例（成人33，青少年20）1型糖尿?。═1DM）患者參與該研究。MSCs（間充質(zhì)干細(xì)胞）組27例接受治療，對(duì)照組26例。MSCs組劑量，1×10⁶/kg，靜脈輸注2次，間隔3個(gè)月。

隨訪1年，11名（11/27，40.7%）MSCs受試者組的達(dá)到臨床緩解，顯著高于對(duì)照組（3/26，11.5%）。其中3名MSCs治療的成年人實(shí)現(xiàn)不依賴胰島素，并在3-12個(gè)月內(nèi)保持不使用胰島素，而對(duì)照組沒有。MSCs無嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究提示，對(duì)于新發(fā)1型糖尿病患者，重復(fù)1次回輸MSCs是安全的，可能有利于保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能。

2022年干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床案例

2022年，發(fā)表在《Cell Stem Cell》雜志上的研究讓I型糖尿病患者的治愈成為可能。由干細(xì)胞分化培養(yǎng)而來的胰島細(xì)胞在26名1型糖尿病患者體內(nèi)分泌了胰島素。這個(gè)里程碑的成果無疑為成千上萬名1型糖尿病患者帶來了希望。

溫哥華總醫(yī)院糖尿病中心主任Thompson博士表示，“干細(xì)胞讓1型糖尿病患者治愈成為可能。這項(xiàng)研究是一項(xiàng)重大的科學(xué)突破，通過最先進(jìn)技術(shù)幫助1型糖尿病患者找到了治愈方法?！?/strong>

2022年，在美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)的年度科學(xué)會(huì)議上，制藥公司Vertex再次公布了其在研干細(xì)胞產(chǎn)品VX-880治療1型糖尿病的1/2期多中心、單臂、開放臨床試驗(yàn)中首批兩名患者的詳細(xì)隨訪數(shù)據(jù)，引起不小轟動(dòng)。

第一例患者是一名患有1型糖尿病40多年的64歲男性，治療后9個(gè)多月，他的糖化血紅蛋白（HbA1c）處于正常范圍，已經(jīng)無需使用任何外源性胰島素。

第二例是一名患有1型糖尿病10.7年的35歲女性，治療后5個(gè)月，胰島素使用量減少了30%，血糖處于正常范圍內(nèi)的時(shí)間顯著增加。值得一提的是，兩名患者都只接受了VX-880目標(biāo)劑量的一半。

2023年干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床研究進(jìn)展

2023年7月，北大干細(xì)胞研究中心與天津市第一中心醫(yī)院合作，成功完成了國際首例1型糖尿病受試者化學(xué)重編程誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞移植手術(shù)。

在獲得國家衛(wèi)生健康委干細(xì)胞臨床研究備案的基礎(chǔ)上，天津市第一中心醫(yī)院與北京大學(xué)干細(xì)胞中心通力合作，成功完成國際首例1型糖尿病受試者化學(xué)重編程誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞（CiPSC）分化的胰島樣細(xì)胞移植手術(shù)。這也標(biāo)志著天津市第一中心醫(yī)院正式成為可以開展干細(xì)胞臨床研究的備案機(jī)構(gòu)。

該治療技術(shù)有望成為徹底治愈1型糖尿病的理想方案。

受試者是一位病史長達(dá)11年的1型糖尿病患者，在接受細(xì)胞移植當(dāng)天便恢復(fù)了正?；顒?dòng)，并且胰島細(xì)胞存活良好。移植后第10天，患者血糖穩(wěn)定，每日胰島素需要量已經(jīng)降低至移植前的一半。該治療技術(shù)有望成為徹底治愈1型糖尿病的理想方案。

2023年10月2日，萬眾矚目的2023年第59屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)年會(huì)（EASD）于德國漢堡正式拉開帷幕。本屆大會(huì)匯集來自全球各地的專家、學(xué)者和醫(yī)護(hù)人員，共同探討最新的科學(xué)研究成果、臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和未來發(fā)展趨勢(shì)。

會(huì)上，來自多倫多大學(xué)Ajmera移植中心胰腺和胰島細(xì)胞移植外科主任Trevor W.Reichman教授分享了VX-880治療1型糖尿?。═1D）的最新研究進(jìn)展——6名接受VX-880治療的T1D患者血糖控制（HbA1c、TIR）均得到顯著改善，其中3名完全擺脫了外源性胰島素，重歸正常生活！

2023年11月底發(fā)表在《Nature Biotechnology》的一項(xiàng)基于干細(xì)胞的新療法的試驗(yàn)取得了令人鼓舞的結(jié)果，這種療法可以調(diào)節(jié)血糖水平，減少每日胰島素注射的需要。

這是第一次，一種基于干細(xì)胞的裝置可以減少一些1型糖尿病患者的胰島素用量。隨著這種方法的進(jìn)一步完善，我們找到一種可以完全消除每日胰島素注射需求的療法只是時(shí)間問題。

2023年11月27日，UBC News發(fā)表了哥倫比亞大學(xué)主導(dǎo)的“干細(xì)胞治療1型糖尿病”的臨床研究結(jié)果。參與試驗(yàn)的共有10名1型糖尿病患者，通過向患者皮下植入“VC-02”，以替代1型糖尿病患者缺乏的胰島β細(xì)胞?！癡C-02”為一種小型醫(yī)療植入物，其內(nèi)含有數(shù)百萬個(gè)培養(yǎng)好的胰島細(xì)胞（包含源自多能干細(xì)胞系的β細(xì)胞），植入后有望提供長期、穩(wěn)定的胰島素供應(yīng)，以達(dá)到基本實(shí)現(xiàn)健康胰腺血糖調(diào)節(jié)功能的美好愿景。

隨訪顯示，植入治療6個(gè)月后，有3名患者出現(xiàn)明顯的胰島素產(chǎn)生標(biāo)志，并且療效維持了1年之久，外部胰島素注射量也減少了。其中一例的胰島素注射量更是減少了44%，效果顯著，達(dá)到目標(biāo)血糖范圍的時(shí)間從55%增加至85%。

2024年干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床研究進(jìn)展

2024年2月21日，武漢科技大學(xué)天佑醫(yī)院內(nèi)分泌科在國際期刊雜志《細(xì)胞和組織儲(chǔ)存》發(fā)表了一篇間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療1型糖尿病的療效：系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)綜述。

目的：研究間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療1型糖尿病的療效。

方法：截至2023年7月，在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中檢索了有關(guān)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞對(duì)T1D的影響的文章。通過引文手動(dòng)搜索其他相關(guān)研究。評(píng)估了HbA1c、FBG、PBG、胰島素需求和C肽。使用ROB 2.0和ROBINS-I工具評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入了6項(xiàng)RCT和8項(xiàng)nRCT。在納入的14項(xiàng)研究中，兩項(xiàng)評(píng)估了BM-MSC，三項(xiàng)評(píng)估了UC-MSC，五項(xiàng)評(píng)估了AHSCT，兩項(xiàng)評(píng)估了CB-SC，兩項(xiàng)評(píng)估了UC-SC加aBM-MNC。

結(jié)果：在隨訪結(jié)束時(shí)，十項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞改善了T1D的血糖結(jié)果，而其余四項(xiàng)研究未顯示顯著改善。研究結(jié)果支持了利用間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞對(duì)1型糖尿病患者產(chǎn)生積極影響的觀點(diǎn)。

2024年4月30日，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）殷浩教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程新教授團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》（Cell Discovery）發(fā)表研究成果。

這是國際上首次利用干細(xì)胞來源的自體再生胰島移植，成功治愈胰島功能嚴(yán)重受損糖尿病的病例報(bào)道，目前該患者已徹底脫離胰島素長達(dá)33個(gè)月。

2024年9月20日，天津市第一中心醫(yī)院沈中陽、王樹森研究組，北京大學(xué)昌平實(shí)驗(yàn)室鄧宏魁研究組聯(lián)合在行業(yè)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘1型糖尿病患者腹部前直肌鞘下化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的胰島移植’的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

該試驗(yàn)評(píng)估了在腹部前直肌鞘下自體移植化學(xué)誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞來源的胰島 (CiPSC胰島) 治療1型糖尿病的可行性。

患者在移植后75天開始實(shí)現(xiàn)持續(xù)的胰島素獨(dú)立性?；颊叩哪繕?biāo)血糖范圍時(shí)間從基線值的43.18%增加到移植后第4個(gè)月的96.21%，同時(shí)伴有糖化血紅蛋白下降。

此后，患者呈現(xiàn)出穩(wěn)定的血糖控制狀態(tài)，目標(biāo)血糖范圍時(shí)間>98%，糖化血紅蛋白在5%左右。 1年后，臨床數(shù)據(jù)滿足所有研究終點(diǎn)，沒有出現(xiàn)移植相關(guān)異常的跡象。

該患者的結(jié)果令人鼓舞，表明有必要開展進(jìn)一步的臨床研究，評(píng)估 CiPSC-胰島移植在1型糖尿病中的應(yīng)用。

干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床備案情況

截止2024年11月5日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床研究項(xiàng)目有54項(xiàng)，已完成的有39項(xiàng)。

結(jié)論

在過去的歷史里，糖尿病患者依靠胰島素延續(xù)生命，隨著再生醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，具有刺激胰腺內(nèi)源性β細(xì)胞再生、改善血糖水平的干細(xì)胞療法，逐漸進(jìn)入人們的視野，干細(xì)胞療法有望成為糖尿病患者臨床治療的潛在方案。

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