一項(xiàng)由貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的薈萃分析，總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)的療效和安全性。研究人員從多個數(shù)據(jù)庫中篩選了符合條件的研究，并最終納入了10項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共239名糖尿病患者，其中包括4項(xiàng)T1DM和6項(xiàng)T2DM的研究。

背景

糖尿?。―M）的發(fā)病率逐年上升，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，2017年全球估計有451萬成年人患有糖尿病，預(yù)計到 2045 年這一數(shù)字將達(dá)到693萬。

1型糖尿病（T1DM）是一種自身免疫性疾病，免疫攻擊導(dǎo)致胰島細(xì)胞破壞，引起與胰島素絕對缺乏相關(guān)的胰島炎癥，最終發(fā)生各種相關(guān)并發(fā)癥，給患者帶來嚴(yán)重傷害，對患者的生活質(zhì)量和壽命產(chǎn)生負(fù)面影響。

2型糖尿?。═2DM）是最常見的糖尿病類型，約占成人的90%。其主要發(fā)病機(jī)制是機(jī)體對胰島素不敏感，胰島β細(xì)胞功能受損。

目前，口服降糖藥和胰島素都無法治愈糖尿?。贿@些治療會增加并發(fā)癥的風(fēng)險，例如低血糖、胃腸不適、心力衰竭和非典型骨折。

胰島移植理論上可以治愈糖尿病，但由于供體來源缺乏、易發(fā)生免疫排斥并發(fā)癥以及胰島分離困難等原因，該方法受到限制。

近年來，基于干細(xì)胞的移植在糖尿病治療中顯示出優(yōu)勢。與胚胎干細(xì)胞不同，使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療糖尿病不存在致瘤風(fēng)險或倫理問題。間充質(zhì)干細(xì)胞移植具有來源廣泛、易于獲取，自我更新能力強(qiáng)、多分化潛能強(qiáng)、免疫原性低、分泌多種細(xì)胞因子等生物學(xué)特性，并且不存在倫理爭議，是一種很有吸引力的選擇。在埃及進(jìn)行的一項(xiàng)動物研究中，注射了分化的MSCs的T1DM大鼠的血糖水平在2個月后恢復(fù)正常。

• Vanikar等人的研究顯示， 11名1型糖尿病患者中有1名報告在聯(lián)合移植分泌胰島素的脂肪組織 MSCs 和造血干細(xì)胞后，胰島素需要量和HbA1c水平顯著下降，C肽 (CP) 水平升高。研究表明，注射脂肪組織 MSCs 可通過抑制骨骼肌中Mitsugumin53的增加來降低2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗。
• Bhansali等人發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過 12個月的隨訪，參與者的HbA1c水平和胰島素需要量顯著下降，他們的空腹C肽水平 (F-CP) 沒有顯著變化，空腹血糖升高。
• 劉等人。一項(xiàng)研究報告稱，隨訪結(jié)束時受試者的F-CP水平增加，但餐后2小時口服葡萄糖耐量測試CP水平與基線水平相比沒有顯著變化。

雖然上述研究結(jié)果均表明MSC對1型糖尿病和2型糖尿病均有治療作用，但目前尚未見MSC對1型糖尿病和2型糖尿病療效比較的研究，且已發(fā)表的研究大多樣本量較小，驗(yàn)證不足。

因此，我們對間充質(zhì)干細(xì)胞對1型糖尿病和2型糖尿病的療效差異及安全性進(jìn)行薈萃分析，旨在為糖尿病的臨床診治提供理論依據(jù)。

10項(xiàng)研究239糖尿病患者證明干細(xì)胞治療糖尿病是安全有效的康復(fù)方案

方法：我們系統(tǒng)地檢索了 PubMed、ScienceDirect、Google Scholar、CNKI、EMBASE、Web of Science、MEDLINE 和 Cochrane Library，查找自數(shù)據(jù)庫建立至2020年11月發(fā)表的研究。兩名研究人員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選了確定的研究。使用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計算了納入研究數(shù)據(jù)的組合標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差 (SMD) 和 95% 置信區(qū)間 (CI)。

結(jié)果

搜索結(jié)果

我們根據(jù)搜索條件找到了2270篇可能納入研究的研究文章。閱讀標(biāo)題和摘要后，我們發(fā)現(xiàn)2230篇研究在目的、目標(biāo)、干預(yù)措施和/或措施方面不相關(guān)，因此被排除在外。閱讀剩余的40篇論文后，我們又排除了30篇。最終，10項(xiàng)臨床研究（共239名糖尿病患者）被納入薈萃分析。其中92例為1型糖尿病患者，147例為 2型糖尿病患者，6項(xiàng)研究設(shè)有對照組，143名患者接受了MSCs治療，96名患者作為對照。研究篩選過程的詳細(xì)信息如圖1所示。

納入研究的特征

表1中納入研究的臨床數(shù)據(jù)發(fā)表于2011年至2017年，樣本量為6至61。這10項(xiàng)研究中，8項(xiàng)在中國進(jìn)行，1項(xiàng)在印度進(jìn)行，1項(xiàng)在瑞典進(jìn)行。干預(yù)方案包括劑量范圍為 (0.88±0.05) ×10⁶至 (1.2±0.3) ×10⁹的MSCs ，隨訪期為6至36個月。

縮寫：BMI體重指數(shù)、HbA1c糖化血紅蛋白、FBG空腹血糖、DM糖尿病、T1DM?1型糖尿病、T2DM2型糖尿病、SPD胰腺十二指腸上動脈、hBM-MSCs人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、hUC-MSCs人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、WJ-?MSCs華通氏膠間充質(zhì)干細(xì)胞、AD-MSCs脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、PD-MSCs胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞

干細(xì)胞治療對糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c）的影響

4項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)有實(shí)驗(yàn)組和對照組，其中一項(xiàng)試驗(yàn)的隨訪期少于12個月。因此，我們分析了三項(xiàng)的HbA1c測試。我們觀察到，12個月后，MSC治療組的T1DM患者的HbA1c水平低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）；然而，MSC治療組的T2DM患者的HbA1c水平略高于對照組。

在隨訪結(jié)束時，MSC治療組的HbA1c較基線水平顯著下降（圖3）。T1DM和T2DM患者的亞組分析顯示，接受MSC治療后，T1DM患者的HbA1c無顯著變化（圖3）。接受MSC治療的T2DM患者在接受MSC治療后，HbA1c水平發(fā)生顯著變化（圖3）；然而，在3個月或12個月的隨訪中未發(fā)現(xiàn)顯著變化（表2）。

干細(xì)胞治療對空腹血糖（FBG）的影響

六項(xiàng)試驗(yàn)報告了FBG水平，兩項(xiàng)研究有對照組，可以提取數(shù)據(jù)。在隨訪期結(jié)束時，MSC治療組和對照組之間沒有顯著差異（圖4）。

從基線到隨訪期結(jié)束，MSC治療患者的FBG水平顯著下降（圖5）。接受MSC治療的T1DM患者的FBG在隨訪結(jié)束時出現(xiàn)顯著變化（圖5），但T2DM患者的FBG無顯著差異（圖5）。

同樣，在6個月或12個月的隨訪中也未發(fā)現(xiàn)FBG水平的顯著變化（表3）。

干細(xì)胞治療對餐后血糖（PBG）的影響

對納入的4項(xiàng)試驗(yàn)（共52例患者）的PBG水平進(jìn)行了分析。隨訪結(jié)束時，MSC治療組的PBG顯著降低（圖6）。T2DM患者的FBG降低幅度（圖6）顯著小于T1DM患者，隨訪結(jié)束時，MSC治療組的T1DM患者的 PBG顯著下降（圖6）。

干細(xì)胞治療對空腹C肽（F-CP）的影響

4項(xiàng)試驗(yàn)報告了F-CP水平，然而，隨訪結(jié)束時MSC治療組與對照組之間無顯著差異（圖7）。T1DM患者的 F-CP水平在MSC治療組中高于對照組（圖7）。

MSC治療組的T2DM患者F-CP水平低于對照組，隨訪后MSC治療組的F-CP水平較基線水平明顯升高（圖8）。

隨訪6個月和12個月后MSC治療組的F-CP水平均明顯升高（表4）。

干細(xì)胞治療對糖尿病患者胰島素需求的影響

七項(xiàng)試驗(yàn)包含了隨訪期結(jié)束時74 名患者的胰島素需求信息。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSC治療組的基線胰島素需求發(fā)生了顯著變化（圖9）。

在隨訪3、6和12個月后，MSC治療組的2型糖尿病患者胰島素需求顯著減少（表5）。

20% (3/15) 的1型糖尿病患者停用胰島素，66.7% (8/12) 的患者每日胰島素需求量較基線下降超過50%。在另一項(xiàng)1型糖尿病研究中，胰島素需求量較基線顯著下降。在2型糖尿病研究中，有5項(xiàng)研究詳細(xì)記錄了胰島素需求量的下降?？傮w而言，37% (20/54) 的患者實(shí)現(xiàn)了胰島素獨(dú)立，48.5% (33/68) 的患者胰島素需求量下降超過50%。

不良事件

兩項(xiàng)研究報告了輕微的低血糖發(fā)作，但均不嚴(yán)重。2例患者報告了惡心和嘔吐，2項(xiàng)研究中觀察到6例患者在輸注過程中出現(xiàn)輕度和短暫性發(fā)熱，2例患者觀察到動脈穿刺部位出血。隨訪期間未觀察到嚴(yán)重或慢性副作用或遺留影響，這表明MSCs在治療DM方面相對安全。

討論

我們對10項(xiàng)研究（共239名患者）進(jìn)行的薈萃分析顯示，與基線水平相比，糖尿病患者接受MSC治療后，其HbA1c、FBG、PBG、F-CP和胰島素需求發(fā)生了顯著變化。

納入的研究探討了MSCs治療對2型糖尿病患者的有效性，發(fā)現(xiàn)患者胰島素需求量顯著減少，C肽增加。其他研究報告稱，自體MSCs對動物和1型糖尿病患者有效。這些結(jié)果與我們的發(fā)現(xiàn)一致，支持MSC移植是治療糖尿病的有效方法。

在臨床實(shí)踐中，F(xiàn)BG和餐后2小時血糖是診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗鼈兎从沉艘葝u細(xì)胞的功能，盡管還有其他影響因素。HbA1c水平反映過去8至12周的血糖控制情況，是衡量糖尿病控制情況的指標(biāo)。我們的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，F(xiàn)BG、PBG和HbA1c的基線水平顯著下降。亞組分析發(fā)現(xiàn)，T1DM患者的FBG和PBG下降幅度較T2DM患者變化幅度更大；MSC治療組的T1DM患者在12個月的隨訪后HbA1c水平低于對照組。由此可見，MSC對糖尿病患者的血糖調(diào)節(jié)具有治療作用，且對T1DM患者的獲益更為明顯。

我們的薈萃分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞治療的T1DM組F-CP水平升高，且高于對照組，而12個月后，MSC治療的T2DM組的F-CP水平也升高。F-CP水平是胰島細(xì)胞胰島素分泌功能的指標(biāo)，水平升高表明胰島素分泌增加。胰島素分泌的增加可能是由于分泌胰島素的B細(xì)胞擴(kuò)增，或者是剩余B細(xì)胞胰島素分泌增加的結(jié)果。我們的結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，納入的7項(xiàng)研究報告MSC治療后胰島素需求量與基線相比顯著減少。在隨訪3、6和12個月的T2DM患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果；但由于試驗(yàn)的局限性和數(shù)據(jù)的缺乏，無法計算出T1DM患者在每次隨訪中胰島素需求量的變化。

綜上所述，MSCs在減少胰島素需求方面的療效在納入的研究中是一致的，并且在大多數(shù)研究的隨訪結(jié)束時仍能維持。然而，還需要有完整數(shù)據(jù)和更長時間隨訪的研究。我們發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病方面比干細(xì)胞治療2型糖尿病更有益。

結(jié)論

MSCs可以改善糖尿病患者的血糖控制，可用于短期內(nèi)安全有效地治療糖尿病，尤其是1型糖尿病。但長期效果的檢測需要更長的隨訪期、更大的樣本量和更多的試驗(yàn)。此外，在所有10項(xiàng)研究中，接受MSC治療的糖尿病患者均未觀察到嚴(yán)重不良事件或顯著的低血糖事件。因此，MSC移植被認(rèn)為是一種安全的糖尿病治療方法。

參考資料：Li, Y., Wang, F., Liang, H.?et al.?Efficacy of mesenchymal stem cell transplantation therapy for type 1 and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis.?Stem Cell Res Ther?12, 273 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02342-5

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