1型糖尿病 (T1DM) 是一種自身免疫性疾病，會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞破壞和胰島素分泌減少。近年來(lái)，干細(xì)胞療法為糖尿病治療開(kāi)辟了新視野。在所有類型的干細(xì)胞中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 已被證明是一種有趣的治療選擇，因?yàn)樗鼈兙哂忻庖哒{(diào)節(jié)特性和分化潛能，這些特性已在各種實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究中得到證實(shí)。

在本綜述中，我們討論了間充質(zhì)干細(xì)胞分化為來(lái)自不同來(lái)源的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞 (IPC) 的差異潛能，并概述了目前已知的間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)制。最近概述相關(guān)干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床案例。

什么是1型糖尿病

1型糖尿病 (T1DM) 是一種自身免疫性疾病，可導(dǎo)致β細(xì)胞破壞和胰島素分泌減少。胰島素注射是1型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，但無(wú)法準(zhǔn)確模擬體內(nèi)胰島素的生理分泌。

迄今為止，胰腺和胰島移植已被證明是相對(duì)有效的治療選擇。然而，移植手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥、需要終生免疫抑制劑治療及其不良副作用，以及獲得移植材料和器官捐贈(zèng)的困難，限制了這些治療方式。

因此，尋找其他能夠模擬胰島細(xì)胞功能且并發(fā)癥較少的治療方法似乎至關(guān)重要。在所有類型的干細(xì)胞中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 已被證明是一種有趣的治療選擇，因?yàn)樗鼈兙哂忻庖哒{(diào)節(jié)特性，并且具有體外分化為胰島素分泌細(xì)胞的潛力。

本綜述總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞的主要特征及其在治療1型糖尿病中的應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的歷史與來(lái)源

1976年，F(xiàn)riedenstein及其同事首次從骨髓中分離出成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞集落。后來(lái)，Caplan根據(jù)這些細(xì)胞的特征將其稱為“間充質(zhì)干細(xì)胞”(MSC) 。骨髓來(lái)源的MSC (BMMSC) 是多能非造血基質(zhì)細(xì)胞，能夠粘附于細(xì)胞培養(yǎng)表面，并具有長(zhǎng)期自我更新和多向分化能力。然而，“多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞”這一術(shù)語(yǔ)目前正用于指代這類細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞還可以從各種組織和器官中分離，例如胎盤(pán)、臍帶血、臍帶華通氏膠、胰腺和脂肪組織。

間充質(zhì)干細(xì)胞的差異化能力

大量研究表明，骨髓來(lái)源的MSCs具有分化為中胚層、外胚層和內(nèi)胚層組織的潛力，包括骨、肌肉、神經(jīng)元、肝細(xì)胞以及皮膚、心肌細(xì)胞和其他組織。除了促進(jìn)血管生成之外，一些實(shí)驗(yàn)研究表明MSCs還能夠分化為胰島素分泌細(xì)胞 (IPC) 。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性

間充質(zhì)干細(xì)胞已被證實(shí)具有分化成多個(gè)譜系的可塑性潛力，并且其逃避免疫識(shí)別和免疫調(diào)節(jié)潛力的能力在再生醫(yī)學(xué)和移植醫(yī)學(xué)中引起了極大興趣。

迄今為止，有證據(jù)表明MSCs對(duì)T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)、B淋巴細(xì)胞 (B 細(xì)胞)、樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC) 和自然殺傷細(xì)胞 (NK細(xì)胞) 具有免疫調(diào)節(jié)作用。雖然這種作用的確切潛在機(jī)制尚未完全闡明，但這些有趣的特性使MSCs成為治療1型糖尿病等自身免疫性疾病的新型替代療法。

間充質(zhì)干細(xì)胞與T細(xì)胞的相互作用

多項(xiàng)體內(nèi)和體外研究表明， MSC可損害T細(xì)胞的增殖活性及其功能。MSC表達(dá)表面粘附分子，如VCAM、ICAM-1、ALCAM和LFA3，以及多種整合素，這些分子對(duì)于與T細(xì)胞的相互作用至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC) 的相互作用

樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC) 是最重要的抗原呈遞細(xì)胞。多項(xiàng)研究表明，MSC可以抑制DC的分化、成熟和功能。一些研究表明，MSC通過(guò)細(xì)胞接觸機(jī)制抑制單核細(xì)胞衍生的DC分化。然而，其他研究證實(shí)，在較高的 MSC/單核細(xì)胞比率下，DC分化也可被可溶性因子抑制。

間充質(zhì)干細(xì)胞與B細(xì)胞的相互作用

除了抑制T細(xì)胞之外，MSC還能抑制受刺激的B細(xì)胞增殖。Deng等人的研究表明，冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后，MSC 能以劑量依賴性方式有效抑制B細(xì)胞增殖。但在非常低的劑量下就會(huì)觀察到刺激作用。MSC還能降低B細(xì)胞活化和免疫球蛋白分泌。

間充質(zhì)干細(xì)胞和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞

一些研究表明，NK細(xì)胞無(wú)法識(shí)別MSC。還有報(bào)道稱，MSC以劑量依賴性方式抑制NK細(xì)胞增殖。Spaggiari等人的研究表明，MSC可抑制IL-2或IL-15刺激下靜息NK細(xì)胞的增殖。研究還表明，與新鮮分離的NK細(xì)胞相比，由IL-2激活并產(chǎn)生INF γ的NK細(xì)胞可有效裂解自體和同種異體MSC。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的途徑

在使用MSCs控制糖尿病動(dòng)物模型血糖的實(shí)驗(yàn)研究中，已經(jīng)采用了各種途徑進(jìn)行細(xì)胞移植。

Banerjee等人和Sumi等人證明，通過(guò)靜脈注射可將MSC轉(zhuǎn)分化為IPC。Ezquer等人觀察到，靜脈注射BMMSC有助于1型糖尿病動(dòng)物模型中胰腺和腎臟的再生。

在兩項(xiàng)獨(dú)立的研究中，盡管移植途徑不同，但獲得了相似的結(jié)果。在這兩項(xiàng)研究中，大鼠BMMSC均成功分化為胰島樣細(xì)胞，并且在皮下移植或通過(guò)門靜脈注射后可緩解糖尿病大鼠的高血糖癥。直接注射入胰腺、肝臟和眼眶、心內(nèi)輸注和腎包膜下注射是向糖尿病模型中引入MSCs的其他途徑。在一些臨床試驗(yàn)中，MSCs也是通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)途徑移植的。

肝臟是目前臨床上胰島移植的首選部位，但由于其解剖學(xué)、免疫學(xué)和生理學(xué)特性，它不能為胰島細(xì)胞歸巢提供最佳的微環(huán)境。

另一個(gè)可以考慮移植的部位是橫紋肌，因?yàn)樗哂锌杉靶院脱苌赡芰Αvensson及其同事表明，肌肉為移植的胰島提供的血管比腎包膜下區(qū)域多三倍。

然而，沒(méi)有證據(jù)證實(shí)哪種方式對(duì)血糖控制更有效或并發(fā)癥更少。

為了確定最佳的移植途徑，應(yīng)該設(shè)計(jì)專門的研究來(lái)追蹤MSCs歸巢。

聯(lián)合治療：比單獨(dú)進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病更有效嗎？

在STZ誘發(fā)的糖尿病小鼠和NOD模型中，單獨(dú)移植同種異體或同基因BMMSC或與造血干細(xì)胞 (HSC) 聯(lián)合移植，結(jié)果顯示血糖和腎臟病變得到改善。最近，在小鼠STZ誘發(fā)的糖尿病模型中，通過(guò)一次注射同時(shí)移植BM細(xì)胞和同基因或半同種異體MSC后，血糖和血清胰島素水平恢復(fù)正常。在這項(xiàng)研究中，受體來(lái)源的胰腺胰島素分泌細(xì)胞的再生被歸因于MSC對(duì)β細(xì)胞特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)的免疫抑制作用。

研究還表明，BMMSC和胰島聯(lián)合移植可改善移植物的功能，這可能是因?yàn)镸SCs增強(qiáng)了血管重建作用。

這些研究存在爭(zhēng)議的結(jié)果可能是由于它們的設(shè)計(jì)不同、細(xì)胞擴(kuò)增方法不同、以及在糖尿病動(dòng)物模型中移植的細(xì)胞特征不同。

單次或多次間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病：哪種更有效？

Banerjee等人通過(guò)多次輸注BM細(xì)胞成功治療了STZ誘發(fā)的糖尿病，但沒(méi)有提出恢復(fù)機(jī)制。

此外，Lee等人報(bào)道，在患有STZ誘發(fā)的糖尿病的NOD/SCID小鼠中，反復(fù)移植人類MSCs可誘導(dǎo)胰島和腎小球修復(fù)。

Ho等人最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，與僅能暫時(shí)降低高血糖的單次靜脈移植相比，多次MSC移植可有效恢復(fù)血糖穩(wěn)態(tài)。在他們的研究中，每隔兩周向STZ誘發(fā)的糖尿病小鼠靜脈內(nèi)進(jìn)行多次人類MSC移植（每次4.2×10⁷細(xì)胞/kg），持續(xù)6個(gè)月。他們描述說(shuō)，多次移植對(duì)于通過(guò)降低早期全身氧化應(yīng)激和晚期胰島素產(chǎn)生來(lái)恢復(fù)和維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

糖尿病患者的間充質(zhì)干細(xì)胞是否適合治療糖尿??？

在Dong等人的研究中，靜脈移植異基因糖尿病間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)受體胰島的新生啟動(dòng)內(nèi)源性胰腺再生。 因此，研究得出結(jié)論，糖尿病間充質(zhì)干細(xì)胞在移植后仍具有干性和誘導(dǎo)胰腺再生的潛力。

一些研究指出，長(zhǎng)期暴露于高血糖狀態(tài)會(huì)促進(jìn)并增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞分化為IPCs的潛能；然而，在正常人群中，間充質(zhì)干細(xì)胞的產(chǎn)量和潛能在一生中都會(huì)下降。 此外，多項(xiàng)研究表明，糖尿病患者的高血糖狀態(tài)和潛在的微環(huán)境缺陷會(huì)損害間充質(zhì)干細(xì)胞的功能。 因此，考慮將另一種間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源用于糖尿病患者的細(xì)胞療法似乎大有裨益。

此外，糖尿病持續(xù)時(shí)間和間充質(zhì)干細(xì)胞效力也是干細(xì)胞移植前必須考慮的重要問(wèn)題。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療1型糖尿病人體研究中的應(yīng)用

目前正在進(jìn)行的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)可能會(huì)在不久的將來(lái)揭示間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)1型糖尿病患者進(jìn)行治療的安全性。

2008年，Trivedi及其同事在未使用任何免疫抑制劑的情況下，將ADSC衍生的IPC（在無(wú)異種條件下制備）與HSC結(jié)合，注射到11名胰島素依賴型患者體內(nèi)。他們的研究顯示出令人鼓舞的結(jié)果，例如減少外源性胰島素需求、提高C肽水平，并且沒(méi)有發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒和宿主免疫反應(yīng)。沒(méi)有患者出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

2010年，Vanikar等人將AD-MSCs衍生的IPC和培養(yǎng)的骨髓共同移植到11名經(jīng)過(guò)照射并接受抗T細(xì)胞和抗B細(xì)胞抗體治療的患者體內(nèi)。他們對(duì)患者進(jìn)行了23個(gè)月的隨訪，在此期間，患者的外源性胰島素需求和HbA1c水平下降，但所有患者均不再依賴胰島素??。

隨訪期間C肽水平升高，患者未觀察到任何不良反應(yīng)和酮癥酸中毒。然而，在他們的研究中，并沒(méi)有完全依賴胰島素??，但已經(jīng)證明了基于ADSCs的細(xì)胞療法對(duì)糖尿病的安全性和有效性。因此，必須進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，以證明所施用細(xì)胞的長(zhǎng)期安全性和有效性。

2013年，在Hu等人進(jìn)行的另一項(xiàng)臨床研究中，評(píng)估了15名新發(fā)1型糖尿病患者靜脈注射WJ-MSC的長(zhǎng)期療效。移植后，他們對(duì)患者的胰島素需求以及HbA1c和C肽水平進(jìn)行了24個(gè)月的隨訪。三名患者在隨訪期結(jié)束時(shí)不再依賴胰島素??。與其他患者相比，胰島素需求和HbA1c水平顯著下降。此外，接受WJ-MSC移植的患者的C肽水平顯著升高。他們沒(méi)有報(bào)告移植組有任何急性或慢性副作用或酮癥酸中毒，而對(duì)照組中有3名患者出現(xiàn)酮癥酸中毒。

哥倫比亞大學(xué)研發(fā)治療1型糖尿病的新型干細(xì)胞產(chǎn)品

UBC News于2023年11月27日，發(fā)表了哥倫比亞大學(xué)主導(dǎo)的“干細(xì)胞治療1型糖尿病”的臨床研究結(jié)果。

本次研究共入組10例1型糖尿病（T1DM）患者，向患者皮下植入“VC-02”，以替代1型糖尿病患者缺乏的胰島β細(xì)胞。“VC-02”為一種小型醫(yī)療植入物，其內(nèi)含有數(shù)百萬(wàn)個(gè)培養(yǎng)好的胰島細(xì)胞（包含源自多能干細(xì)胞系的β細(xì)胞），植入后有望提供長(zhǎng)期、穩(wěn)定的胰島素供應(yīng)。

隨訪結(jié)果顯示：治療6個(gè)月后，3例患者表現(xiàn)出明顯的胰島素產(chǎn)生標(biāo)志，且療效維持1年之久，外部胰島素注射量也得以減少。其中1例患者，更是出現(xiàn)顯著的改善，每日胰島素注射量減少44%，達(dá)到目標(biāo)血糖范圍的時(shí)間從55%增加至85%。

綜上，上述研究結(jié)果表明，VC-02減少了部分1型糖尿病患者對(duì)胰島素的依賴量，這也標(biāo)志著1型糖尿病向“功能性治愈”邁出了重要一步！

結(jié)論

盡管胰島移植為1型糖尿病的治療開(kāi)辟了新天地，但供應(yīng)短缺、長(zhǎng)期免疫抑制療法和移植細(xì)胞排斥限制了其在臨床環(huán)境中的應(yīng)用。如前所述，MSC具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)和多向分化能力。

為了將來(lái)廣泛應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病，需要開(kāi)展更多不同來(lái)源的MSCs臨床研究、擴(kuò)大接受移植的患者群體并延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間，以確定這種新治療方法的安全性和有效性。此外，還應(yīng)在進(jìn)一步的研究中評(píng)估生物材料、生長(zhǎng)因子和氧載體的改進(jìn)的效用。

參考資料：Hashemian, Seyed Jafar, Kouhnavard, Marjan, Nasli-Esfahani, Ensieh, Mesenchymal Stem Cells: Rising Concerns over Their Application in Treatment of Type One Diabetes Mellitus, Journal of Diabetes Research, 2015, 675103, 19 pages, 2015. https://doi.org/10.1155/2015/675103

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