糖尿病困擾了她的生活，直到干細(xì)胞療法讓她擺脫了困境

多年來(lái)，阿曼達(dá)·史密斯和她的丈夫晚上總是被“嗡嗡嗡”的警報(bào)聲驚醒——這是警告她血糖過(guò)高或過(guò)低的警報(bào)聲。她會(huì)伸手去拿放在床頭柜里的果汁盒，或者擺弄她的泵來(lái)注射胰島素。

史密斯是來(lái)自安大略省倫敦市的一名35歲護(hù)士，患有1型糖尿病，這種疾病會(huì)消滅胰腺內(nèi)產(chǎn)生胰島素的關(guān)鍵胰島細(xì)胞。沒(méi)有這些細(xì)胞，史密斯只能依靠藥房的胰島素瓶和不斷的警惕來(lái)維持生命?！澳惚仨氉⒁饽愕奶悄虿?，否則你就會(huì)死。”

2023年情人節(jié)，醫(yī)生將實(shí)驗(yàn)室中從胚胎干細(xì)胞中培育出來(lái)的替代胰島細(xì)胞移植到為史密斯的肝臟供血的血管中。到8月，她不再需要胰島素了。她的新細(xì)胞正在大量分泌胰島素。

“我感覺(jué)自己又恢復(fù)正常了，”史密斯說(shuō)?！澳阋郧皼](méi)有意識(shí)到它占據(jù)了你多少生活——直到現(xiàn)在它不再占據(jù)你的生活?！?/p>

史密斯站在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)的最前沿，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)旨在通過(guò)替換糖尿病破壞的細(xì)胞，治療糖尿病的根本原因。 這是長(zhǎng)期探索糖尿病治療方法的關(guān)鍵一步，也是最終實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞領(lǐng)域二十多年來(lái)的科幻承諾的領(lǐng)跑者。

干細(xì)胞具有發(fā)育成身體任何細(xì)胞或組織的卓越能力，科學(xué)家長(zhǎng)期以來(lái)一直夢(mèng)想利用其再生能力來(lái)修復(fù)疾病或損傷造成的損害。

干細(xì)胞治療1型糖尿病：11名患者大幅減少胰島素使用量或完全停止使用胰島素

史密斯是接受實(shí)驗(yàn)室干細(xì)胞生成的胰島細(xì)胞全劑量治療的十幾名患者之一。根據(jù)6月份美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)會(huì)議上公布的數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)中的11名患者大幅減少胰島素使用量或完全停止使用胰島素。

盡管前景光明，但 Vertex Pharmaceuticals 開(kāi)發(fā)的治療方法仍處于早期階段，許多專家認(rèn)為這是一個(gè)重大進(jìn)步，而不是終點(diǎn)線。

沒(méi)有人知道這些細(xì)胞會(huì)持續(xù)產(chǎn)生胰島素多久，也不知道這種療法是否長(zhǎng)期安全，除非對(duì)更多患者進(jìn)行測(cè)試和跟蹤，這些患者必須服用免疫抑制藥物來(lái)防止身體排斥外來(lái)細(xì)胞。一名患者死于鼻竇手術(shù)并發(fā)癥引起的感染，這凸顯了免疫抑制藥物的風(fēng)險(xiǎn)，而免疫抑制藥物是導(dǎo)致患者死亡的因素之一。

密歇根糖尿病研究中心主任斯科特·索萊曼普爾5歲時(shí)被診斷出患有1型糖尿病，他回憶說(shuō)，在他年輕的時(shí)候，醫(yī)生告訴他十年內(nèi)會(huì)找到治愈方法。索萊曼普爾現(xiàn)年40多歲他與童年的自己約定，不會(huì)向患者承諾具體的治愈時(shí)間表。盡管如此，他仍然充滿希望。

“患上糖尿病是一件非常可怕的事情，但這是人類歷史上治療糖尿病的最佳時(shí)期，因?yàn)槲覀儞碛羞@些令人驚嘆的技術(shù)，”索萊曼普爾說(shuō)道?！拔覀冞€沒(méi)有走到盡頭，但我們已經(jīng)踏上了征程。我們可以靜待征程的這個(gè)階段，說(shuō)‘這很好。讓我們繼續(xù)前進(jìn)吧?！?/p>

不完美的前進(jìn)之路

治愈糖尿病的探索并非始于干細(xì)胞。1966 年，醫(yī)生為一名糖尿病患者進(jìn)行了首例全胰腺移植手術(shù)。這是一項(xiàng)大型手術(shù)，對(duì)美國(guó)約200萬(wàn)1型糖尿病患者來(lái)說(shuō)并不是一種實(shí)用的治療方法。

但隨著胰腺生物學(xué)原理的逐漸明朗，科學(xué)家開(kāi)始設(shè)想一種簡(jiǎn)化版的胰腺。胰腺內(nèi)有胰島，即產(chǎn)生胰島素和其他激素的細(xì)胞群。科學(xué)家們想知道，除了移植整個(gè)器官，他們還能使用從器官捐贈(zèng)者身上采集的胰島嗎？

埃德蒙頓阿爾伯塔大學(xué)的移植外科醫(yī)生詹姆斯·夏皮羅從20世紀(jì)80年代開(kāi)始研究這個(gè)問(wèn)題。

“我所做的實(shí)驗(yàn)都沒(méi)有成功，”夏皮羅回憶道。“一開(kāi)始，我們幾乎無(wú)法逆轉(zhuǎn)老鼠的糖尿病?！?/p>

夏皮羅繼續(xù)努力攻克難題，2000年，他和同事報(bào)告稱，七名患者接受了器官捐贈(zèng)者的胰島移植，并能夠停止使用胰島素。這項(xiàng)名為“埃德蒙頓方案”的手術(shù)讓糖尿病研究人員大吃一驚。它證明了細(xì)胞可以替換，疾病可以逆轉(zhuǎn)。

“然后，缺點(diǎn)就開(kāi)始顯現(xiàn)出來(lái)，”索萊曼普爾回憶道。

經(jīng)常需要重復(fù)移植，大多數(shù)患者最終需要再次注射胰島素。免疫抑制藥物會(huì)增加感染、癌癥或其他副作用的風(fēng)險(xiǎn)。而且胰島的供應(yīng)極其有限。

此后幾年，已有1,000多例移植手術(shù)證明這種方法是有效的。去年，美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了一項(xiàng)來(lái)自器官捐獻(xiàn)者的胰島細(xì)胞療法。但這種療法的使用還遠(yuǎn)未成為主流。

身體，自愈吧

研究人員將目光投向干細(xì)胞研究領(lǐng)域，以解決細(xì)胞稀缺問(wèn)題。

與人體大多數(shù)細(xì)胞不同，胚胎干細(xì)胞（由人類胚胎產(chǎn)生）可以分化為人體所有組織和器官，從大腦到肌肉，再到胰腺中產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞。理論上，科學(xué)家可以根據(jù)需要制造盡可能多的干細(xì)胞，而且質(zhì)量和一致性的控制能力要好得多。

道格拉斯·梅爾頓是哈佛大學(xué)的一名生物學(xué)家，專注于研究青蛙的發(fā)育。1991年，他的嬰兒兒子薩姆被診斷出患有1型糖尿病。他的女兒艾瑪也被診斷出患有這種疾病。梅爾頓將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到研究胰島素分泌細(xì)胞的正常發(fā)育方式上，希望科學(xué)家能夠模仿這一過(guò)程來(lái)幫助患者。

梅爾頓很快就發(fā)現(xiàn)了有關(guān)干細(xì)胞的嚴(yán)酷科學(xué)事實(shí)：是的，它們可以變成任何類型的細(xì)胞，但前提是它們必須經(jīng)過(guò)正確的步驟，就像制作一份復(fù)雜的食譜一樣。他的實(shí)驗(yàn)室花了二十年時(shí)間試圖設(shè)計(jì)出正確的步驟、原料和時(shí)間，這是一個(gè)反復(fù)試驗(yàn)的過(guò)程，最終形成了一個(gè)耗時(shí)數(shù)周的“六步教育過(guò)程”。

費(fèi)利西亞·帕柳卡 (Felicia Pagliuca) 一直在劍橋大學(xué)從事癌癥生物學(xué)研究，在一次研討會(huì)上遇到了梅爾頓，并受到啟發(fā)加入了梅爾頓的實(shí)驗(yàn)室，帕柳卡說(shuō)：“你可以不用殺死細(xì)胞來(lái)治愈疾病，而是直接使用細(xì)胞本身作為生命的基石，作為一種藥物。尤其是你可以在實(shí)驗(yàn)室中從頭開(kāi)始制造這些細(xì)胞的想法。”

為了測(cè)試實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞，科學(xué)家將它們放入培養(yǎng)皿中，培養(yǎng)皿中裝有葡萄糖和指示劑，指示劑在胰島素存在下會(huì)變色。經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)，他們看到了一道藍(lán)色的閃光，這標(biāo)志著他們終于找到了正確的配方。

2014 年，他們發(fā)表了這些成果并成立了Semma Therapeutics公司，后來(lái)被 Vertex Pharmaceuticals 以 9.5 億美元收購(gòu)。Semma以Melton現(xiàn)已成年的孩子的名字命名，旨在將實(shí)驗(yàn)室的突破帶入現(xiàn)實(shí)世界。

“我的生活發(fā)生了改變”

對(duì)于阿曼達(dá)·史密斯來(lái)說(shuō)，糖尿病是一種難以控制的疾病。它困擾著她的生活，也給她的未來(lái)蒙上了陰影。她的一位家人因糖尿病失去了一條腿。

史密斯特別難以預(yù)測(cè)血糖會(huì)下降的“低血糖”。一旦她意識(shí)到這種情況正在發(fā)生，已經(jīng)太晚了——“你感覺(jué)自己快要死了，虛弱得無(wú)法動(dòng)彈，感到惡心。然后你知道：要么活下去，要么死?！睘榱伺まD(zhuǎn)低血糖，她可能會(huì)吃太多碳水化合物，導(dǎo)致血糖飆升?！澳愀杏X(jué)自己像一只鼻涕蟲(chóng)?！?/p>

小時(shí)候，她會(huì)提醒同樣患有1型糖尿病的媽媽檢查血糖。后來(lái)，她開(kāi)始聽(tīng)到家人也這樣對(duì)她做。史密斯的女兒德拉亞今年9歲，她會(huì)借媽媽的手機(jī)玩游戲，但總是被警報(bào)打斷。德拉亞會(huì)提醒她“檢查血糖”，并發(fā)誓要成為一名醫(yī)生，研制出一種治療方法。

史密斯回想起過(guò)去一年的寧?kù)o——沒(méi)有蜂鳴器，沒(méi)有警報(bào)器——有點(diǎn)驚訝。她的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)也有同樣的感受。

多倫多大學(xué)胰腺移植項(xiàng)目外科主任特雷弗·賴克曼說(shuō)：“看到這種感覺(jué)真是太神奇了，他患有糖尿病，六個(gè)月后，他基本上沒(méi)有了糖尿病。”與他一起工作的護(hù)士安德里亞·諾蓋特插話說(shuō)：“這是世界上最令人興奮的事情，也許更準(zhǔn)確。”

史密斯每天服用三次藥片，以阻止免疫系統(tǒng)摧毀外來(lái)細(xì)胞。她出現(xiàn)了一些副作用——早期她得了口腔潰瘍，所以她對(duì)病人很謹(jǐn)慎。但對(duì)于史密斯來(lái)說(shuō)，與糖尿病的過(guò)山車和健康風(fēng)險(xiǎn)相比，這些副作用是可以承受的。

為了讓這種治療更加安全，讓更多的患者（包括兒童）能夠接受，下一步就是找到保護(hù)細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)攻擊的方法。

華盛頓大學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家艾爾·赫希 (Irl Hirsch) 患有糖尿病，曾擔(dān)任Vertex的顧問(wèn)，他回憶說(shuō)，1980年他進(jìn)入醫(yī)學(xué)院之前，曾在著名內(nèi)分泌學(xué)家保羅·萊西(Paul Lacy) 手下工作，后者正在研究通過(guò)嚙齒動(dòng)物移植來(lái)治療糖尿病。

“他告訴所有人：我們將在五年內(nèi)對(duì)人類進(jìn)行這些細(xì)胞移植。每個(gè)人都相信這一點(diǎn)，”赫希說(shuō)?！暗@并沒(méi)有發(fā)生，最大的問(wèn)題是整個(gè)[免疫]排斥問(wèn)題和免疫抑制的需要。這是1980年的問(wèn)題，也是現(xiàn)在的問(wèn)題?！?/p>

科學(xué)家們迫不及待地想要解決這個(gè)問(wèn)題。Vertex公司正在測(cè)試一種將細(xì)胞封裝在生物工程設(shè)備中的方法。該公司還利用基因編輯技術(shù)使細(xì)胞“免疫力低下”，即免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別。其他研究人員正在從個(gè)別患者體內(nèi)制造干細(xì)胞，并將其誘導(dǎo)成胰島細(xì)胞。由于免疫系統(tǒng)不會(huì)將這些細(xì)胞視為外來(lái)細(xì)胞，因此可以減少所需的免疫抑制劑劑量。

用一種可怕的疾病來(lái)代替長(zhǎng)期的免疫抑制療法讓許多臨床醫(yī)生猶豫不決，但許多患者和倡導(dǎo)者卻不耐煩。當(dāng)今的糖尿病技術(shù)雖然可以挽救生命，但并不完善。研究和倡導(dǎo)組織 Breakthrough T1D 的主席 Aaron Kowalski 表示，必須權(quán)衡感染的風(fēng)險(xiǎn)，但也必須考慮“比同齡人早15年心臟病發(fā)作、失明和失去腎臟”的風(fēng)險(xiǎn)。

史密斯認(rèn)為胰島素泵讓她活了下來(lái)，但她很高興把它扔到了櫥柜里。她再也不用圍繞疾病來(lái)規(guī)劃生活了。

“我祈禱每個(gè)人都能聽(tīng)到這個(gè)消息，”史密斯說(shuō)?！拔业纳钜呀?jīng)改變了?！?/p>

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