近日，福建醫(yī)科大學福綜臨床學院聯合聯勤保障部隊第900醫(yī)院（福州總醫(yī)院）器官移植研究所進行了一項骨髓間充質干細胞與單個核細胞聯合治療2型糖尿病：一項隨訪8年的隨機對照研究，該研究結果發(fā)表在國際期刊雜志《Stem Cell Res Ther》上。

研究結果表明間充質干細胞（MSC）和骨髓單核細胞（MC）聯合治療可降低2型糖尿病患者的慢性糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率，改善代謝控制，且副作用較小。

糖尿病是一種嚴重的慢性疾病，影響著全球數百萬人，預計到2030年全球人口將達到18億。其中90%為2型糖尿病 (T2DM) ，并伴有大血管和微血管并發(fā)癥等慢性并發(fā)癥，而這些并發(fā)癥仍然是導致死亡的主要原因。

傳統(tǒng)降糖藥幾乎無法改善胰島功能，而干細胞療法等再生方法已顯示出巨大的前景。研究已證明干細胞具有組織修復、再生和免疫調節(jié)等潛力，最近的臨床試驗顯示干細胞可改善2型糖尿病患者的代謝控制和胰島功能。

然而，患者很少能擺脫胰島素依賴，因此需要調整細胞治療方案。不同的研究采用了各種細胞類別，包括骨髓 (BM) 間充質干細胞 (MSC)、骨髓單核細胞 (MC) 和臍帶間充質干細胞。

福建醫(yī)科大學：聯合多種細胞治療2型糖尿病，可降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率，改善代謝控制

根據我們的經驗，不同類別細胞的組合也是可行的。此外，干細胞療法改善慢性糖尿病并發(fā)癥僅在動物實驗中報告。

鑒于MSCs和干細胞治療2型糖尿病方面的單獨效果的初步發(fā)現令人鼓舞，本研究旨在探索兩者聯合使用的長期影響。通過評估8年期間的結果，我們力求確定MSCs和MCs的組合是否比單獨使用MCs或標準療法在改善代謝控制和減少慢性并發(fā)癥方面具有更好的優(yōu)勢。

方法

2型糖尿病患者分為聯合組（Dual MSC+MC，n=33）、單核細胞組（MC-Only，n=32）和對照組（Control，n=31）。所有組均接受胰島素和二甲雙胍治療。Dual MSC+MC組另外接受MSC和MC輸注，MC-Only組另外接受MC輸注?；颊唠S訪8年。主要終點是1年時的C肽曲線下面積（Cp-AUC）。本研究已在clinicaltrial.gov注冊（NCT01719640）。

結果

人口統(tǒng)計數據和基線特征：圖中顯示了患者選擇、隨機化和隨訪的流程圖1。在篩選的132名患者中，96名符合條件并被隨機分配。雙MSC+MC組中的一名患者由于細胞生長停滯導致MSC培養(yǎng)失敗而被排除在外。

共有96名患者入組，95名患者接受了預定的治療，86名患者完成了隨訪。雙MSC+MC組有33名患者入組，32名患者接受治療，3名患者失訪。僅MC組有32名患者入組，32名患者接受治療，4名患者退出。對照組有31名患者入組并接受治療，2名患者退出。雙MSC+MC組中的一名患者由于細胞生長停滯導致MSC培養(yǎng)失敗而被排除在外。

人口統(tǒng)計學數據和基線特征列于表中1三組患者的基線變量均無顯著差異，且三組患者的血脂、血壓、C反應蛋白均無差異（數據未顯示）。

治療益處

代謝控制：1年后， Dual MSC+MC組的C肽AUC增加了50.6%，MC-Only組的C肽AUC增加了32.8%，而對照組的C肽AUC減少了5.9%。Dual MSC+MC組的增幅明顯高于MC-Only組。8年后，Dual MSC+MC組的增幅為19.2%，MC-Only組的增幅為5.9%，均高于對照組的-30.5%的降幅（圖2）。

圖2：雙間質干細胞＋間充質干細胞組、純間充質干細胞組和對照組在基線、6個月、1年和8年時（2A-B）的C肽AUC和血清胰島素AUC。雙MSC+MC組、純MC組和對照組在基線、3、6和9個月、1年和8年期間的HbA1c、FBG、胰島素劑量和空腹C-p（2C-F）。 

1年時，雙MSC+MC組的胰島素AUC增加了41.2%，MC-Only組的胰島素AUC增加了23.0%，而對照組則減少了2.0%。雙MSC+MC組的增幅也明顯高于MC-Only組。8年后，雙MSC+MC組的增幅為13.6%，MC-Only組的增幅為6.5%，而對照組則減少了15.5%（圖2B)。

1年后，雙MSC+MC組 (從8.6±1.1%到6.7±1.3%，與對照組相比) 和僅MC組 (從8.7±1.2%到7.3±1.2%，與對照組相比) 的HbA1c水平均顯著改善，而對照組保持穩(wěn)定 (從8.7±1.0%到8.4±1.2%)。到8年后，雙MSC+MC組 (8.5±1.6%) 和僅MC組 (8.8±1.5%) 的HbA1c水平有所上升，但兩者仍優(yōu)于對照組，對照組明顯惡化 (圖2C)。

一年后，雙MSC+MC組的FBG水平顯著下降，MC-Only組的FBG水平也顯著下降。對照組無顯著變化。8年后，雙MSC+MC組 (159.6± 34.6mg/dL) 和僅MC組 (164.7±32.2mg/dL) 的FBG水平有所升高，但兩者仍顯著低于對照組 (圖2D)。

1年后，Dual MSC+MC組和MC-Only組的胰島素劑量顯著下降，而對照組的胰島素劑量保持穩(wěn)定。與MC-Only組不同，Dual MSC+MC組有三名患者實現了胰島素獨立。第8年后，兩個治療組的胰島素劑量均恢復到基線水平，而對照組的胰島素劑量顯著增加（圖2E)。

1年后，雙MSC+MC組和僅MC組的空腹C肽水平顯著升高，而對照組保持穩(wěn)定。8年后，兩個治療組的水平均下降，但仍高于對照組（圖2F)。

慢性糖尿病并發(fā)癥：8年后，Dual MSC+MC組的大血管并發(fā)癥發(fā)生率 (13.8%，4/29) 明顯低于對照組 (44.8%，13/29，p?=0.009)，而MC-Only組的發(fā)生率較低 (21.4%，6/28)，但無統(tǒng)計學意義 (圖3A)。

對于微血管并發(fā)癥，Dual MSC+MC組的發(fā)生率 (6.9%，2/29) 明顯低于對照組 (31.0%，13/29)，而MC-Only組的發(fā)生率為14.3% (4/28，與對照組相比，p=0.234，圖3A)。Dual MSC+MC組的DPN發(fā)病率為10.3%，而MC-Only組的DPN發(fā)病率為17.9%，均低于對照組（48.3%，圖3）。

圖3：雙間質干細胞+MC組、純MC組和對照組8年間大血管和微血管并發(fā)癥、DNP、MI、心絞痛、中風、截肢、DN、DRP和增生性DRP的發(fā)生率。

不良事件：圍手術期不良事件包括術中腹痛、穿刺點出血、發(fā)熱及寒戰(zhàn)。

Dual MSC+MC組和MC-Only組分別出現4例和3例腹痛，均未經干預而緩解。

Dual MSC+MC組和MC-Only組各有2例患者出現穿刺點出血，經局部加壓緩解。

Dual MSC+MC組各有2例患者在術中輸注和靜脈輸注后出現發(fā)熱及寒戰(zhàn)，對癥處理后緩解。無1例術后急性胰腺炎發(fā)生。

1年內，Dual MSC+MC組出現2例中性粒細胞減少癥，而其他兩組均未出現。Dual MSC+MC、MC-Only組和Control組分別出現6、7和5例上呼吸道感染。1年內未報告嚴重低血糖發(fā)作。

8年隨訪中無死亡事件發(fā)生。MC-Only組和Control組分別發(fā)生1例肺癌和1例胃癌。Dual MSC+MC組無患者發(fā)生惡性腫瘤。

討論

本研究進行聯合細胞治療的依據是MSCs可能減輕胰腺慢性炎癥、促進內源性再生，而MCs可能有助于微環(huán)境血運重建，并支持MSCs的作用。

聯合細胞療法改善了2型糖尿病患者的代謝控制，包括1年時的HbA1c、FBG、胰島素劑量和空腹cp。值得注意的是，雙MSC+MC組的幾名患者在1年時已經實現了胰島素獨立，提示改進的細胞療法具有良好的應用前景。

本研究監(jiān)測了干預相關的不良事件以及與MSC和MC輸注相關的短期和長期不良事件。干預相關的不良事件包括短暫性腹痛和穿刺部位出血，且程度較輕。

MSC輸注的短期不良事件主要為發(fā)燒和發(fā)冷，推測與MSC無關，但可能與培養(yǎng)基殘留有關，培養(yǎng)基中可能含有過敏原和內毒素。很少有研究描述干細胞治療糖尿病的長期不良事件。長期結果顯示，雙MSC+MC組的腫瘤發(fā)生率并未顯著高于其他組。

結論

接受干細胞聯合治療的2型糖尿病患者8年評估結果顯示，該治療與長期改善代謝控制和降低慢性糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率相關。值得注意的是，該治療是安全的，沒有嚴重的長期問題。

參考資料：Wu Z, Huang S, Li S, Cai J, Huang L, Wu W, Chen J, Tan J. Bone marrow mesenchymal stem cell and mononuclear cell combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled study with 8-year follow-up. Stem Cell Res Ther. 2024 Sep 30;15(1):339. doi: 10.1186/s13287-024-03907-w. PMID: 39350270; PMCID: PMC11443831.

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