前言：2024年5月份，國內(nèi)干細(xì)胞治療糖尿病取得了重要進(jìn)展，海軍軍醫(yī)大學(xué)與中科院合作利用干細(xì)胞技術(shù)成功再生人類胰島組織，并對(duì)嚴(yán)重2型糖尿病患者進(jìn)行了治療，結(jié)果顯示患者已經(jīng)實(shí)現(xiàn)停用胰島素33個(gè)月。這意味著，這位患者在接受治療后已經(jīng)完全擺脫了對(duì)胰島素的依賴，這則案例振奮了整個(gè)醫(yī)藥圈，也展示出了干細(xì)胞治療的巨大應(yīng)用前景。

鑒于以上結(jié)果，近期，中國大連市大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟病科聯(lián)合美國明尼蘇達(dá)州羅切斯特市梅奧診所腎臟病和高血壓科在知名學(xué)術(shù)期刊《Expert Opinion on Biological Therapy》上發(fā)表了一篇“干細(xì)胞治療2型糖尿病：“我們”將全力以赴，把成果轉(zhuǎn)化為臨床治療”的綜述。

該綜述旨在總結(jié)目前已知的干細(xì)胞治療2型糖尿病的作用機(jī)制，并討論間充質(zhì)干細(xì)胞療法在2型糖尿病臨床應(yīng)用中的療效、安全性和挑戰(zhàn)。

012型糖尿病簡介

2型糖尿病 (T2DM) 是一種慢性代謝性疾病，是全球最大的健康負(fù)擔(dān)之一。盡管其藥物治療取得了巨大進(jìn)展，但治療效果和不良反應(yīng)仍然存在差距。相當(dāng)一部分T2DM患者無法實(shí)現(xiàn)持續(xù)的血糖控制，并出現(xiàn)心血管疾病、腎病和神經(jīng)病變等終末器官并發(fā)癥。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是從多種組織中采集的成體干細(xì)胞，具有多譜系分化潛能、高自我更新能力、免疫調(diào)節(jié)特性和低免疫原性。它們還規(guī)避了限制使用胚胎干細(xì)胞的倫理問題。

因此，MSC在1型糖尿病和2型糖尿病中都具有超越傳統(tǒng)治療的潛在益處。近年來，臨床前和臨床研究均證明了MSC療法對(duì)2型糖尿病及其并發(fā)癥的強(qiáng)大療效，使MSC成為未來治療2型糖尿病的有希望的療法。

02間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的機(jī)制

雖然間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)T2DM的潛在療效已得到證實(shí)，但其潛在的修復(fù)機(jī)制仍然難以捉摸。間充質(zhì)干細(xì)胞可能針對(duì)導(dǎo)致T2DM發(fā)病的多種途徑，包括胰島β細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗（IR）和全身炎癥來治療2型糖尿病。間充質(zhì)干細(xì)胞可啟動(dòng)內(nèi)源性胰島素生成，刺激胰島β細(xì)胞再生。

在選擇性條件下，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過定向分化成為胰島素分泌細(xì)胞（IPCs）。同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞通過釋放由細(xì)胞外囊泡 (EV)、細(xì)胞因子和多種生長因子（包括血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子、血小板衍生生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子-β）組成的豐富分泌物組來實(shí)現(xiàn)其大部分修復(fù)特性，從而刺激胰島的內(nèi)在再生并恢復(fù)β細(xì)胞的功能。

MSCs可通過增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4、胰島素受體底物-1和蛋白激酶-B的磷酸化功能來緩解胰島素靶組織的IR，并通過免疫調(diào)節(jié)抑制NOD樣受體蛋白-3炎癥小體的形成。

盡管MSC緩解IR的機(jī)制仍未完全了解，但越來越多的證據(jù)表明，T2DM和IR中存在免疫功能障礙。因此，MSC通過其分泌組調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的能力可能反過來改善胰腺β細(xì)胞功能并緩解IR（圖1）。

A. 用于臨床2型糖尿病治療的MSCs的潛在組織來源包括BM-MSC、BM-MNC、AD-MSC和HUC-MSC。

B. 2型糖尿病研究中使用的MSC注射途徑包括靜脈和胰動(dòng)脈輸注。

C. MSC在2型糖尿病治療中激活的機(jī)制包括通過IPC分化和修復(fù)分泌組增加胰島β細(xì)胞、通過激活I(lǐng)SR-1/AKT/GLU4和抑制NLRP3降低胰島素抵抗，以及通過免疫調(diào)節(jié)減輕炎癥。

03間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的療效

2008年，Estrada發(fā)起了一項(xiàng)開創(chuàng)性的骨髓來源 (BM)-MSCs療法，用于治療2型糖尿病。這一策略已從臨床前研究轉(zhuǎn)化為臨床研究。將MSCs應(yīng)用于2型糖尿病的早期臨床試驗(yàn)證明了其安全性和改善血糖水平（空腹、餐后和糖化血紅蛋白A1c）、減少胰島素需求和改善IR的能力。

骨髓（BM-MSC）是T2DM臨床試驗(yàn)中最廣泛使用的MSC來源。人臍帶組織來源的MSC（HUC-MSC）與其他常見的MSC類型相比具有更大的分化潛力，是T2DM試驗(yàn)中第二常用的MSC。脂肪來源的MSCs (AD-MSC) 也已被利用，但很少有臨床試驗(yàn)將AD-MSC應(yīng)用于治療2型糖尿病。

重要的是，MSCs療法還顯示出治療2型糖尿病并發(fā)癥的前景，例如糖尿病腎病 (DN)、糖尿病足潰瘍、勃起功能障礙和糖尿病周圍神經(jīng)病變。DN是終末期腎病 (ESKD) 的最常見原因，盡管最近治療取得了進(jìn)展，但仍缺乏治愈方法。

最近，對(duì)糖尿病腎病新型基質(zhì)細(xì)胞療法 (NEPHSTROM) 研究的中期評(píng)估顯示，抗CD362抗體選擇的同種異體BM-MSCs減緩了腎功能衰退的年平均速度，并改善了12名患有進(jìn)行性DKD的患者的循環(huán)免疫細(xì)胞狀況。

我們正在美國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估AD-MSCs (NCT04869761)和BM-MSCs (NCT05362786)在DN和其他腎臟疾病中的安全性、劑量和早期療效。

糖尿病足潰瘍是糖尿病的常見并發(fā)癥，也是非創(chuàng)傷性下肢截肢的最常見原因。大量小樣本臨床研究證實(shí)，同種異體和自體MSC療法均能有效促進(jìn)潰瘍愈合，降低截肢率。然而，需要大規(guī)模試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)MSC療法對(duì)糖尿病足潰瘍的療效。

2021年，第一項(xiàng)人體研究證明了同種異體華通氏膠衍生MSCs (WJ-MSCs) 在治療糖尿病勃起功能障礙患者中的耐受性、安全性和有效性。MSC療法顯著改善了國際勃起功能指數(shù)和勃起硬度評(píng)分，沒有觀察到嚴(yán)重不良事件。

目前在ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的MSC治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)列于表1。

04間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的安全性

MSCs通常通過靜脈或動(dòng)脈（腎臟或胰腺）輸注輸送至2型糖尿病患者，劑量范圍為1×105至15×107個(gè)細(xì)胞。盡管動(dòng)脈輸注具有固有優(yōu)勢(shì)，但技術(shù)挑戰(zhàn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)限制其廣泛應(yīng)用。MSCs輸注相關(guān)的潛在副作用包括呼吸或過敏不良事件。還報(bào)告了其他輕微癥狀，如發(fā)燒、短暫自限性惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、上呼吸道感染和輕微低血糖。

總體而言，不良反應(yīng)通常并不令人望而卻步，MSCs治療2型糖尿病被認(rèn)為相對(duì)安全。長期令人擔(dān)憂的并發(fā)癥（包括腫瘤發(fā)生、免疫原性和異位組織形成）很少見，并且尚未報(bào)告惡性腫瘤。

05干細(xì)胞治療糖尿病的研究進(jìn)展

干細(xì)胞治療2型糖尿病的研究在近年來取得了顯著的進(jìn)展，以下是一些關(guān)鍵的突破和治療方法：

干細(xì)胞來源自體再生胰島移植：海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長征醫(yī)院和中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的研究團(tuán)隊(duì)在Cell Discovery雜志上發(fā)表了最新研究成果。通過創(chuàng)新性地利用患者的血液PBMC重編程為自體iPSC細(xì)胞，進(jìn)一步誘導(dǎo)成為內(nèi)胚層干細(xì)胞(ENSC)，最終在體外再造胰島組織(E-Islet)。這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)成功治愈了一位患有25年糖尿病歷史的患者，該患者在接受治療后已經(jīng)完全擺脫了對(duì)胰島素的依賴，并且已經(jīng)持續(xù)了33個(gè)月。

干細(xì)胞來源胰島細(xì)胞移植：北京大學(xué)干細(xì)胞研究中心與天津市第一中心醫(yī)院合作，成功完成了國際首例1型糖尿病受試者化學(xué)重編程誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞移植手術(shù)。該治療技術(shù)有望成為徹底治愈1型糖尿病的理想方案。

間充質(zhì)干細(xì)胞回輸：間充質(zhì)干細(xì)胞回輸被證明可以明顯改善1型及2型糖尿病患者的血糖代謝紊亂，恢復(fù)受損胰島的胰島素分泌。多項(xiàng)已經(jīng)完成或正在進(jìn)行的臨床I/II期試驗(yàn)均提示，間充質(zhì)干細(xì)胞回輸可以有效逆轉(zhuǎn)糖尿病患者的高血糖，重塑胰島功能，且無明顯不良反應(yīng)的發(fā)生。例如，一項(xiàng)雙盲研究中，使用間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，28名1型糖尿病患者近2年內(nèi)C肽水平的持續(xù)改善。

供體來源胰島細(xì)胞移植治療糖尿病獲批上市：美國時(shí)間2023年6月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)針對(duì)1型糖尿病患者的細(xì)胞療法上市。這是CellTrans公司開發(fā)的同種異體胰島細(xì)胞療法——lantidra，被批準(zhǔn)用于治療反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重低血糖，強(qiáng)化糖尿病管理和教育后仍無法接近目標(biāo)糖化血紅蛋白的1型糖尿病患者。

這些進(jìn)展表明，干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)在治療糖尿病方面有著巨大的潛力和前景，盡管目前的絕大多數(shù)研究仍處于臨床試驗(yàn)階段，但成功的案例為未來的應(yīng)用提供了希望。

06基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療的局限性

盡管基于MSC的2型糖尿病治療取得了重大進(jìn)展，但仍存在一些挑戰(zhàn)。由于MSC活力差和再生活性降低，將其移植到受傷組織中治療效果不佳。糖尿病會(huì)破壞多種干細(xì)胞功能，包括動(dòng)員、分化、遷移和分泌。

因此，糖尿病環(huán)境中有害的微環(huán)境可能會(huì)影響MSC的功能。其他考慮因素包括選擇自體或同種異體MSC治療，因?yàn)橥N異體來源可能引發(fā)低水平免疫反應(yīng)，而自體來源可能降低細(xì)胞功能。還需要確定最佳MSC來源、劑量、給藥途徑、頻率和干預(yù)時(shí)間，以提高臨床試驗(yàn)的效力并就最佳方案達(dá)成共識(shí)。即使是從同一來源分離的MSC之間的異質(zhì)性和批次間差異也限制了反應(yīng)預(yù)測。

此外，對(duì)MSC長期安全性的擔(dān)憂仍未得到解決，應(yīng)予以監(jiān)測。重要的是，MSC成本是一個(gè)必要的考慮因素，并且高度依賴于組織來源、供體來源、制造方法、儲(chǔ)存、分配、細(xì)胞給藥方案和給藥途徑。為了解MSC療法的益處，成本效益分析表明，鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑最具成本效益，但MSC在治療DN患者方面比常規(guī)治療效果更好，因?yàn)檠舆t進(jìn)展為ESRD可以增加終生益處。

迄今為止，美國FDA尚未批準(zhǔn)MSC用于任何適應(yīng)癥。不過，韓國、日本、伊朗和印度的監(jiān)管機(jī)構(gòu)已報(bào)告批準(zhǔn)了MSC用于糖尿病的治療。

在這些市場中，MSC批準(zhǔn)的治療費(fèi)用可能在5,000-200,000美元之間。值得注意的是，由于存在潛在風(fēng)險(xiǎn)（例如感染、財(cái)務(wù)剝削、嚴(yán)重不良事件），通常不鼓勵(lì)干細(xì)胞旅游。最后，要接受這種療法，需要進(jìn)行更多研究來闡明和定義MSC在T2DM中激活的治療機(jī)制。

07專家意見

間充質(zhì)干細(xì)胞療法固有的局限性在很大程度上是可以解決的。干細(xì)胞工程學(xué)的進(jìn)步，包括基于納米顆粒的輸送系統(tǒng)、CRISPR/Cas9編輯和組織工程學(xué)方法，可改善間充質(zhì)干細(xì)胞的特性，調(diào)節(jié)其細(xì)胞因子和生長因子，并提高基于間充質(zhì)干細(xì)胞的干預(yù)措施的療效和安全性。

治療前對(duì)細(xì)胞或患者進(jìn)行預(yù)處理可能會(huì)延長間充質(zhì)干細(xì)胞在暴露于糖尿病環(huán)境的組織中的存活時(shí)間和功能。要建立間充質(zhì)干細(xì)胞治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，闡明其有益作用的機(jī)制，并確保間充質(zhì)干細(xì)胞在T2DM中的存活，還需要廣泛的研究和更長的隨訪期。

因此，間充質(zhì)干細(xì)胞療法有望徹底改變T2DM的多管齊下的治療方法，為未來更有效、個(gè)性化和可持續(xù)的治療策略鋪平道路。希望間充質(zhì)干細(xì)胞工程技術(shù)能加快發(fā)展，在保證安全性的同時(shí)提高療效，使其更接近患者。

參考資料：Yang, N., Hickson, L. J., & Lerman, L. O. (2024). Stem cell therapy for type-2 diabetes: keeping the pedal to the metal to deliver translation to the clinic. Expert Opinion on Biological Therapy. https://doi.org/10.1080/14712598.2024.2422358

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