2021年3月4日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《STEM CELLS Translational Medicine》在線發(fā)表了，中山大學(xué)施松濤教授、海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院黃勤教授等研究者完成的一篇題為“人類(lèi)脫落乳牙干細(xì)胞輸注至2型糖尿病患者的治療潛力取決于基礎(chǔ)脂質(zhì)水平和胰島功能”的臨床研究論文。^[1]

研究表明，人脫落乳牙干細(xì)胞移植可改善常規(guī)注射胰島素的2型糖尿病患者的血糖和血脂水平。此外，人脫落乳牙干細(xì)胞移植可部分改善胰島β細(xì)胞功能，并顯著減少每日胰島素劑量，12個(gè)月隨訪后發(fā)現(xiàn)3名患者可停止注射胰島素。

什么是2型糖尿??？

2型糖尿病（T2DM）是一組因胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足和（或）胰島素利用障礙引起的碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂性疾病，以高血糖為主要標(biāo)志。

2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病病例的90%以上。盡管其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但β細(xì)胞的功能障礙在其發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用?，F(xiàn)有的降糖藥物，包括胰島素，主要用于控制高血糖和延緩并發(fā)癥的發(fā)展，但并不能有效逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞的進(jìn)行性減少及衰竭。

因此尋找促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生，恢復(fù)內(nèi)源性胰島素分泌可能是治愈糖尿病的理想方法。

什么是人類(lèi)脫落乳牙干細(xì)胞？

來(lái)源于成人牙齒（牙髓干細(xì)胞 [DPSC]）或乳牙（人脫落乳牙干細(xì)胞 [SHED]）的牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有形成細(xì)胞集落的能力，并表現(xiàn)出強(qiáng)大的增殖能力。

據(jù)報(bào)道^[2]，培養(yǎng)的DPSC和SHED可以誘導(dǎo)形成胰島細(xì)胞簇 (ICC)，并表達(dá)胰腺標(biāo)志物并對(duì)二硫腙染色呈陽(yáng)性，同時(shí)以葡萄糖依賴(lài)性方式分泌胰島素和C肽。研究發(fā)現(xiàn),^[3]移植SHED衍生的ICC可以挽救糖尿病小鼠的血糖水平。此外，先前的研究表明SHED對(duì)治療2型糖尿病大鼠有效，其機(jī)制與改善胰島 β 細(xì)胞和肝臟代謝有關(guān)。^[4]

盡管SHED和DPSC在臨床應(yīng)用中具有資源豐富、易獲取、副作用發(fā)生率低、不存在倫理爭(zhēng)議等諸多優(yōu)勢(shì)，但目前尚無(wú)研究證實(shí)SHED或DPSC治療糖尿病的臨床療效。

本研究旨在評(píng)估同種異體人脫落乳牙干細(xì)胞移植對(duì)2型糖尿病患者的安全性和有效性，并評(píng)估影響人脫落乳牙干細(xì)胞療效的潛在因素。

干細(xì)胞療法顯成效：24名2型糖尿病患者中3人擺脫胰島素依賴(lài)！

本研究分為篩選期、治療期和隨訪期。篩選期為1周，符合條件的患者在篩選后1周內(nèi)入組。2018年5月至8月，上海長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)分泌科共納入24例2型糖尿病患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（a）年齡在45至65歲之間，體質(zhì)指數(shù)在20至30 kg/m²之間。2型糖尿病病程超過(guò)5年，患者能夠理解臨床試驗(yàn)?zāi)康?，自愿參加，并簽署知情同意?shū)。

方法：患者在42天的治療期內(nèi)接受3次人脫落乳牙干細(xì)胞（SHED）靜脈輸注，第一次輸注在入組時(shí)安排，第二次和第三次輸注分別安排在第一次輸注后1周和4周。SHED由CAR-T（上海）生物技術(shù)有限公司提供，干細(xì)胞制備符合干細(xì)胞制劑質(zhì)量監(jiān)督與臨床前研究指導(dǎo)原則的相關(guān)規(guī)定。

結(jié)果

1.代謝指標(biāo)

• 治療期間，患者的GSP水平與基線水平相比顯著降低。治療結(jié)束一個(gè)月后，GSP水平也顯著低于基線水平，與治療結(jié)束時(shí)的數(shù)值相似（圖1A）。
• 療結(jié)束后2周，與基線水平相比，HbA1c水平也顯著降低。HbA1c的這種降低一直維持到第三次隨訪（第三次SHED輸注后12周）。此后，直至隨訪結(jié)束，HbA1c水平仍然低于基線水平（圖1B）。
• 治療期間，F(xiàn)BG水平顯著低于基線水平，隨后呈上升趨勢(shì)，與基線水平相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1C）。
• 患者自我監(jiān)測(cè)的空腹CBG值在隨訪期間略有波動(dòng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1D）。

饅頭餐試驗(yàn)是檢測(cè)糖吸收的能力是否正常，判斷是否有胰島功能的不正常，幫助診斷糖尿病。

• 分別于第一次SHED輸注前、治療期結(jié)束時(shí)以及第三次SHED輸注后3、6、9和12個(gè)月進(jìn)行饅頭餐測(cè)試。治療期結(jié)束時(shí)和隨訪期間，餐后1和2小時(shí)血糖水平均低于基線水平，并在治療期結(jié)束后3個(gè)月達(dá)到最低水平。
• SHED移植導(dǎo)致空腹C肽（FCP）水平升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2B）。
• 治療期結(jié)束時(shí)，餐后2小時(shí)測(cè)得的C肽（P2hCP）水平顯著高于基線水平，此后呈下降趨勢(shì)，但在隨訪期結(jié)束時(shí)仍高于基線水平（圖2B）
•  HOMA-IR在治療期結(jié)束時(shí)和隨訪期間均高于基線水平（圖2C）

• SHED移植后TC、LDL-C水平逐漸下降，第2次、第3次SHED移植后2周與基線水平相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（圖3）
• 血TG水平在觀察期間無(wú)明顯變化（圖3）。
• ALT、AST、eGFR、SCr水平在正?；€范圍內(nèi)，隨訪期間無(wú)明顯變化。

2.治療效果

共有22例患者完成了研究，研究者通過(guò)患者信息評(píng)估患者每日胰島素使用量。結(jié)果顯示：（圖4A）

• 治療期間患者每日胰島素劑量明顯減少，治療結(jié)束時(shí)與基線相比減少了35.34%。
• 在隨訪期間，患者每日胰島素劑量進(jìn)一步減少，與基線水平相比，治療期結(jié)束后3、6、9個(gè)月患者每日胰島素劑量分別減少了51.18%、43.39%、39.39%。此后劑量相對(duì)穩(wěn)定，未見(jiàn)明顯減少。

每日胰島素注射劑量是本研究的主要療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。（圖4B）

• 治療期結(jié)束時(shí)總有效率86.36%（19/22）。（圖4B）
• 2例患者在治療期間停止注射胰島素，治療期結(jié)束后6個(gè)月的總有效率81.82%（18/22）。
• 另有1例患者在隨訪期間停止注射胰島素，截至研究結(jié)束時(shí)，總有效率68.18%（15/22），其中3例患者停止注射胰島素。
• 其余4例患者的胰島素注射頻率亦較治療前減少。

3.相關(guān)性分析

通過(guò)數(shù)據(jù)分布圖確定各指標(biāo)閾值后，進(jìn)行初期及終點(diǎn)雙因素相關(guān)性分析。結(jié)果顯示：

• 干細(xì)胞移植前血糖水平與療效具有相關(guān)性，入選患者HbA1c<8.5%治療后，每日胰島素劑量明顯減少（圖5A）。
• 患者治療前胰島功能狀態(tài)與治療后胰島功能恢復(fù)程度密切相關(guān)，F(xiàn)CP>1.7 ng/mL、P2hCP>3 ng/mL患者治療后胰島功能恢復(fù)較好（圖5B、C）。
• 此外，干細(xì)胞治療前TC<5mmol/L或TG≤1.5mmol/L或LDL-C<3.2 mmol/L的患者，每日胰島素劑量明顯減少（圖5D-F）。

4.不良反應(yīng)

低血糖是研究期間最常見(jiàn)的不良事件。所有24例患者的低血糖發(fā)生頻率在治療期間均增加，達(dá)到峰值0.51次/周/例。在隨訪期間，所有22例患者的低血糖發(fā)生頻率均明顯降低。SHED移植后6個(gè)月，低血糖平均發(fā)生頻率約為0.09次/周/例，與治療前水平相似（圖6A，B）。

討論

既往研究表明，干細(xì)胞治療可有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，改善患者的高血糖狀態(tài)。多中心數(shù)據(jù)顯示，干細(xì)胞移植顯著降低HbA1c，但對(duì)FBG無(wú)影響。

本研究發(fā)現(xiàn)人脫落乳牙干細(xì)胞（SHED）移植后GSP和HbA1c水平均明顯改善，尤其治療期和隨訪前3個(gè)月的HbA1c水平與基線水平相比明顯降低，提示SHED可在相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)有效改善胰島β細(xì)胞功能和血糖水平，與既往報(bào)道一致。總體而言，MSC治療后HbA1c改善水平較難維持，可能與MSC來(lái)源、劑量、移植頻率以及受者免疫微環(huán)境等多種因素有關(guān)，其詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方法確定干細(xì)胞治療糖尿病的療效，本研究以胰島素日劑量作為評(píng)價(jià)干細(xì)胞治療療效的主要指標(biāo)。

結(jié)果顯示，患者胰島素日劑量從治療開(kāi)始時(shí)逐漸減少，并在治療結(jié)束后3個(gè)月達(dá)到最低水平。在1年的隨訪結(jié)束時(shí)，仍在使用胰島素的患者胰島素日劑量仍?xún)H為基線水平的60.63％，3例患者已完全停止注射胰島素。治療結(jié)束時(shí)總有效率是86.36％，1年隨訪時(shí)總有效率是68.18％，提示SHED的治療效果可以維持較長(zhǎng)時(shí)間。治療期間GSP和HbA1c水平明顯下降，提示糖代謝有潛在的改善作用。

未來(lái)展望

本研究為概念驗(yàn)證研究，已揭示了一定的治療效果，需要進(jìn)一步了解干細(xì)胞介導(dǎo)的糖尿病治療的具體機(jī)制以提高療效。因此，本研究的重要發(fā)現(xiàn)之一是顯示血脂水平影響SHED治療2型糖尿病的結(jié)果，這將為未來(lái)改進(jìn)人脫落乳牙干細(xì)胞（SHED）治療提供線索。

此外，在未來(lái)的研究中應(yīng)調(diào)整SHED輸注的劑量和頻率，以保證糖尿病慢性情況下的長(zhǎng)期SHED療效。但最佳治療方法，特別是輸注劑量、療程、適應(yīng)人群和長(zhǎng)期療效，需要通過(guò)大規(guī)模和長(zhǎng)期的臨床和基礎(chǔ)研究來(lái)確定。

結(jié)論

綜上所述，人脫落乳牙干細(xì)胞移植可改善常規(guī)注射胰島素的2型糖尿病患者的血糖和血脂水平。此外，人脫落乳牙干細(xì)胞移植可部分改善胰島β細(xì)胞功能，并顯著減少每日胰島素劑量，部分患者可停止注射胰島素。

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[1]Wenwen Li, Xuan Jiao, Jingyun Song, Bingdong Sui, Zhili Guo, Yingji Zhao, Jun Li, Songtao Shi, Qin Huang, Therapeutic Potential of Stem Cells from Human Exfoliated Deciduous Teeth Infusion into Patients with Type 2 Diabetes Depends on Basal Lipid Levels and Islet Function, Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue 7, July 2021, Pages 956–967, https://doi.org/10.1002/sctm.20-0303

[2]GronthosS , MankaniM , BrahimJ , et al. Postnatal human dental pulp stem cells (DPSCs) in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;9725:13625-13630.

[3]GovindasamyV , RonaldVS , AbdullahAN , et al. Differentiation of dental pulp stem cells into islet-like aggregates. J Dent Res. 2011;90:646-652.

[4]KanafiMM , RajeshwariYB , GuptaS , et al. Transplantation of islet-like cell clusters derived from human dental pulp stem cells restores normoglycemia in diabetic mice. Cytotherapy. 2013;15:1228-1236.

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