在醫(yī)學(xué)科學(xué)的廣袤星空中，糖尿病一直是一顆困擾全球無數(shù)患者的“頑星”。傳統(tǒng)的治療手段雖能在一定程度上控制血糖水平、延緩疾病進(jìn)程，但始終難以從根源上徹底治愈這一疾病。然而，隨著科技的飛速發(fā)展，干細(xì)胞治療糖尿病宛如一道曙光，劃破了這片陰霾密布的天空，為攻克糖尿病帶來了前所未有的希望與可能，開啟了糖尿病治療新紀(jì)元的大門。

糖尿病是一組疾病，其特征是人體無法充分制造或使用胰島素；胰島素是將食物轉(zhuǎn)化為能量所需的激素。目前尚不清楚糖尿病的病因，也沒有治療方法。

其中糖尿病主要分為三類：

• 1型是一種自身免疫性疾病。
• 2型糖尿病與遺傳和生活方式風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。
• 妊娠期糖尿病會(huì)在整個(gè)懷孕期間顯現(xiàn)。

1型糖尿病的特征是人體無法產(chǎn)生胰島素，需要每天注射胰島素。由于這種疾病在兒童中更為常見，因此經(jīng)常被稱為“青少年糖尿病”。根據(jù)青少年糖尿病研究基金會(huì) (JDRF) 的數(shù)據(jù)，超過300萬美國(guó)人可能患有1型糖尿病 (T1D)，平均每天有40名兒童被診斷出患有該病，每年總共有15,000多名兒童被診斷出患有該病。

調(diào)節(jié)胰島素水平對(duì)于糖尿病管理至關(guān)重要。目前的傳統(tǒng)療法強(qiáng)調(diào)補(bǔ)充體內(nèi)的胰島素，通常通過注射或外部胰島素泵。這需要患者每天多次監(jiān)測(cè)血糖水平并仔細(xì)調(diào)節(jié)血液胰島素水平。雖然這目前被認(rèn)為是最佳治療標(biāo)準(zhǔn)，但研究人員的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)人體自身胰島素水平的產(chǎn)生或調(diào)節(jié)的方法。

新療法正在迅速涌現(xiàn)，包括GLP-1類似物、DPP-4抑制劑和SGLT2抑制劑等藥物。手術(shù)選擇包括胃部手術(shù)和胰腺或胰島移植以及來自自身重編程干細(xì)胞的干細(xì)胞療法。

全球首例：干細(xì)胞療法逆轉(zhuǎn)糖尿病

一名25歲患有1型糖尿病的女性成為首位成功接受來自她自己的重編程干細(xì)胞的胰島素分泌細(xì)胞移植的患者[1]。移植后不到三個(gè)月，她就開始自己分泌胰島素，并且已經(jīng)一年多沒有注射胰島素了。她現(xiàn)在可以喜歡吃以前不能吃的食物，比如糖和火鍋。

《自然》雜志報(bào)道的這項(xiàng)開創(chuàng)性手術(shù)標(biāo)志著糖尿病治療向前邁出了一大步。移植外科醫(yī)生詹姆斯·夏皮羅表示，手術(shù)徹底逆轉(zhuǎn)了她的糖尿病，此前她需要大量胰島素治療。2024年4月30日，《自然》科學(xué)雜志發(fā)表了一篇“利用個(gè)性化內(nèi)胚層干細(xì)胞來源的胰島組織治療胰腺胰島功能受損的2型糖尿病患者”的文章，該文章表明中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所在研究治療2型糖尿病方面也取得了類似的成功。

一名59歲的2型糖尿病患者接受了由其自身干細(xì)胞制成的能產(chǎn)生胰島素的胰島。他也不再需要胰島素。這些開創(chuàng)性的研究證明了干細(xì)胞作為糖尿病治療方法的潛力，可以提供無限的組織供應(yīng)，并減少對(duì)捐獻(xiàn)器官和免疫抑制藥物的需求[2]。

重編程細(xì)胞助力細(xì)胞治療1型糖尿病

在一項(xiàng)突破性試驗(yàn)中，北京大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)家鄧宏魁和他的團(tuán)隊(duì)從三名1型糖尿病患者身上提取細(xì)胞，并將其還原到多能狀態(tài)，這意味著它們可以發(fā)育成任何類型的細(xì)胞。這項(xiàng)技術(shù)最初是由京都大學(xué)的山中伸彌（Shinya Yamanaka）在近20年前開發(fā)的，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)，使用小分子而不是蛋白質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)了更好的控制[3]。

他們使用這些經(jīng)過化學(xué)重編程的干細(xì)胞創(chuàng)建了三維胰島素分泌胰島群，并在動(dòng)物身上進(jìn)行了安全性測(cè)試。

2023年6月，研究小組將約150萬個(gè)小胰島移植到一名婦女的腹部肌肉中–這是一種新方法，因?yàn)榇蠖鄶?shù)小胰島移植都是在肝臟中進(jìn)行的。通過將細(xì)胞置于腹部，他們可以通過核磁共振成像對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并在必要時(shí)將其移除。手術(shù)時(shí)間不到30分鐘。

移植后漸漸擺脫胰島素的需求

1型糖尿病患者在接受移植兩個(gè)半月后，開始自行分泌足夠的胰島素，這種情況已經(jīng)持續(xù)了一年多。她的血糖水平在98%的時(shí)間里保持穩(wěn)定，消除了血糖驟升驟降的危險(xiǎn)。糖尿病研究員矢部大介稱這一結(jié)果 “了不起”，并希望這種方法能幫助更多患者。

不過，糖尿病專家杰伊-斯凱勒（Jay Skyler）強(qiáng)調(diào)說，需要對(duì)更多人進(jìn)行測(cè)試，而且她需要長(zhǎng)達(dá)五年的時(shí)間持續(xù)分泌胰島素才能被認(rèn)為完全治愈。

鄧宏魁說，參加試驗(yàn)的另外兩名參與者的情況也很好，他計(jì)劃擴(kuò)大研究范圍。由于這名婦女之前接受過肝臟移植手術(shù)，已經(jīng)服用了免疫抑制劑，因此研究小組無法評(píng)估她的身體是否會(huì)排斥新細(xì)胞。雖然沒有自體免疫攻擊的跡象，但他們正在研究保護(hù)細(xì)胞免受這種風(fēng)險(xiǎn)的方法，這種風(fēng)險(xiǎn)在1型糖尿病患者中很常見。

供體細(xì)胞更加有利于治療糖尿病

使用人體自身細(xì)胞進(jìn)行移植具有諸多好處，但很難規(guī)?；蜕虡I(yè)化。為了解決這個(gè)問題，一些研究小組已經(jīng)開始試驗(yàn)使用捐贈(zèng)干細(xì)胞來制造胰島細(xì)胞，用于治療糖尿病。

6月，Vertex Pharmaceuticals牽頭的一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了令人鼓舞的早期結(jié)果。十幾名患有1型糖尿病的患者接受了由捐贈(zèng)的胚胎干細(xì)胞制成的胰島細(xì)胞，這些細(xì)胞被注射到他們的肝臟中。三個(gè)月后，所有參與者都開始產(chǎn)生胰島素，有些人不再需要注射胰島素。

Vertex還開始了一項(xiàng)新試驗(yàn)，將胰島細(xì)胞放置在一種可保護(hù)其免受免疫攻擊的裝置中，而無需使用免疫抑制劑。

另一項(xiàng)試驗(yàn)由Daisuke Yabe領(lǐng)導(dǎo)，他計(jì)劃將由捐贈(zèng)者干細(xì)胞制成的胰島細(xì)胞片移植到三名患有1型糖尿病的患者體內(nèi)。這些參與者將接受免疫抑制劑治療，第一次移植計(jì)劃于明年年初進(jìn)行。

2024年干細(xì)胞治療糖尿病的都有哪些進(jìn)展

1型糖尿病

• 我國(guó)科研團(tuán)隊(duì)由天津市第一中心醫(yī)院沈中陽、王樹森研究組，北京大學(xué)、昌平實(shí)驗(yàn)室鄧宏魁研究組與杭州瑞普晨創(chuàng)科技有限公司組成，利用化學(xué)重編程技術(shù)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備胰島細(xì)胞，并將其移植給一名11年病史的1型糖尿病患者，實(shí)現(xiàn)了臨床功能性治愈。該患者移植75天后完全擺脫胰島素注射治療，持續(xù)1年以上各項(xiàng)糖尿病相關(guān)指標(biāo)達(dá)到正常人水平，成果9月25日晚發(fā)表于《細(xì)胞》期刊。
• Vertex Pharmaceuticals的VX-880干細(xì)胞療法在1/2期臨床試驗(yàn)中，接受單次全劑量VX-880輸注后90天內(nèi)，所有1型糖尿病患者均顯示胰島細(xì)胞移植成功和葡萄糖反應(yīng)性胰島素生成。12名患者中有11名減少或不再使用外源性胰島素，且嚴(yán)重低血糖事件消除。3名至少隨訪1年的患者達(dá)到消除嚴(yán)重低血糖事件、HbA1c<7.0%以及胰島素獨(dú)立性的終點(diǎn)。

2型糖尿病 

• 海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院殷浩教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程新教授團(tuán)隊(duì)，利用患者血液中的外周血單核細(xì)胞重編程生成自體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)胚層干細(xì)胞，在體外再造胰島組織，成功治愈了一名患2型糖尿病25年的患者，該患者已徹底脫離胰島素治療長(zhǎng)達(dá)33個(gè)月，成果4月30日發(fā)表于《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》雜志。
• 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心12月6日正式批準(zhǔn)杭州瑞普晨創(chuàng)科技有限公司自主研發(fā)的RGB-5088胰島細(xì)胞注射液進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，用于1型糖尿病的治療。該注射液基于先進(jìn)的化學(xué)小分子誘導(dǎo)技術(shù)，將體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞進(jìn)而制備成胰島細(xì)胞，有望為1型糖尿病患者帶來新的治療希望。

1型糖尿病中來自干細(xì)胞衍生的完全分化胰島細(xì)胞的葡萄糖依賴性胰島素生成和胰島素非依賴性——來自VX-880臨床試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)

VX-880是一種實(shí)驗(yàn)性干細(xì)胞衍生療法，目前正在進(jìn)行1/2期臨床試驗(yàn)，針對(duì)患有嚴(yán)重低血糖癥且低血糖意識(shí)受損的1型糖尿病 (T1D) 患者。試驗(yàn)分為以下幾個(gè)階段：[4]

• 兩名患者接受了目標(biāo)劑量的一半。兩人的胰島素分泌均恢復(fù)，血糖控制也得到改善，其中一名患者不再需要注射胰島素。
• 五名患者正在接受全量目標(biāo)劑量治療。所有患者均已接受治療，正在收集數(shù)據(jù)。
• 十名患者將同時(shí)接受全劑量治療。

到目前為止的結(jié)果令人鼓舞，表明這種治療方法可以恢復(fù)胰島素分泌并控制血糖，有可能使患者不再依賴胰島素。該療法的安全性與研究期間使用的免疫抑制藥物一致。

這些進(jìn)展顯示了干細(xì)胞治療在糖尿病領(lǐng)域的潛力和希望，尤其是在1型和2型糖尿病的治療上。隨著研究的深入，未來可能會(huì)有更多有效的治療方法出現(xiàn)。

參考資料：[1]:Mallapaty S. Stem cells reverse woman’s diabetes—a world first. Nature. 2024;634(8033):271–2.

[2]:Wu J, et al. Cell Discov. 2024;10:45.

[3]:Guan J, et al. Nature. 2022;605:325–31.

[4]:Camillo T, Markmann R, Perkins Bruce A, Wijkstrom M, Paraskevas S, Bote B, Shih G, Chenkun W, Douglas M, Felicia P, Bastiano S, Kean L, Anne L, Peters, Piotr W. 836-P: glucose-dependent insulin production and insulin-independence in type 1 diabetes from Stem Cell–Derived, fully differentiated islet cells—updated data from the VX-880 clinical trial. Diabetes 20 June. 2023;72(Supplement1):836–P.

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