核心提示：勃起功能障礙（ED）是男性糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，會影響患者的生活質(zhì)量。目前可用的治療雖然可以改善癥狀，但無法修復(fù)受影響組織的損傷。干細(xì)胞具有更新和修復(fù)糖尿病勃起功能障礙中受損的內(nèi)皮細(xì)胞和陰莖組織的潛在能力。最近的研究在使用干細(xì)胞治療這種疾病方面提供了有希望的結(jié)果。本文回顧了這一研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展。

導(dǎo)致糖尿病勃起功能障礙的原因有哪些？

勃起期間發(fā)生三個關(guān)鍵過程：（1）神經(jīng)介導(dǎo)的動脈流入；(2) 松弛海綿體內(nèi)的平滑肌，使血液充滿陰莖血管；(3) 靜脈阻塞以將血液保留在陰莖血管系統(tǒng)內(nèi)。

根據(jù)其機(jī)制，糖尿病誘發(fā)的勃起功能障礙的病理原因可分為幾個不同的類別，即內(nèi)皮、神經(jīng)和內(nèi)分泌原因以及其他原因，例如心理和糖尿病相關(guān)感染和多種藥物處方。然而，所有這些功能障礙都可以交織在一起形成ED（圖1)。

勃起功能障礙的評估

勃起能力下降是ED患者最常見的癥狀。評估ED的標(biāo)準(zhǔn)方法是使用國際勃起功能指數(shù)5 (IIEF-5) 或勃起硬度評分 (EHS) 標(biāo)準(zhǔn)。IIEF-5有五個問題可以用來評估一個人的性生活。該問卷的敏感性為98%，特異性為88%。

此外，EHS 評分系統(tǒng)也可用于評估治療后 ED 的進(jìn)展，因為該量表使用方便。EHS量表將ED分為五個勃起能力等級： (1) 如果陰莖沒有變化；(2)如果陰莖略有增大但沒有變硬；(3) 陰莖增大變硬但不能進(jìn)行性交；(4)陰莖增大、變硬，可以進(jìn)行性交，但未達(dá)到最大；(5) 如果陰莖增大并變硬到最大值。

在使用實驗動物的各種研究中，ED的評估可以在分子和組織水平上進(jìn)行，從海綿體內(nèi)壓力測量開始，使用某些標(biāo)記物評估血管生成過程，以及分析勃起組織概況，包括血管含量和平滑肌結(jié)構(gòu). 其他分子過程也可以用作ED評估的參數(shù)。

糖尿病性勃起功能障礙的治療方法

改變生活方式

為了在糖尿病ED中恢復(fù)勃起能力，必須采用許多改變生活方式的方法。長期控制血糖水平很重要。關(guān)于持續(xù)的體育鍛煉，肥胖或超重糖尿病患者的體重減輕與ED密切相關(guān)，正如在一項研究持續(xù)時間為5年至25年的前瞻性研究中所觀察到的那樣，超重和肥胖的個體患ED的可能性增加與體重正常的人相比。重要的是，吸煙和酒精似乎是ED的危險因素。最近一項關(guān)注酒精攝入和勃起功能的研究表明，適度飲酒對勃起功能具有最高的保護(hù)作用。

藥理學(xué)方法

磷酸二酯酶5 (PDE5) 抑制劑是治療ED的一線療法。PDE5抑制劑藥物的作用機(jī)制是抑制血管平滑肌細(xì)胞中的PDE5酶，從而阻止cGMP降解為GMP，從而使陰莖血管保持?jǐn)U張，從而持續(xù)勃起。目前，有四種不同類型的PDE5抑制劑可用于ED治療：西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非和阿伐那非。

真空和手術(shù)方法

負(fù)壓療法使用負(fù)壓擴(kuò)張體竇并增加流入陰莖的血液。然而，評估真空收縮裝置 (VCD) 使用的研究報告稱，由于硬度不足、陰莖疼痛、射精困難和美觀原因，高達(dá)30%的患者退出。

所有可用于糖尿病ED的治療方法都是通過改善勃起來達(dá)到性滿足，但它們都沒有修復(fù)糖尿病ED患者內(nèi)皮血管的能力。解決ED主要問題的新治療策略，例如再生療法，盡管具有改善內(nèi)皮功能的潛力，但尚未得到廣泛探索。再生療法，例如基于干細(xì)胞的療法，已被確定具有解決糖尿病性ED問題根源的潛力。在這篇綜述的下一部分中，我們將討論這種治療糖尿病ED的治療方法。

干細(xì)胞作為治療糖尿病勃起功能障礙的未來療法

干細(xì)胞治療糖尿病勃起功能障礙的研究進(jìn)展

我們已經(jīng)描述了目前在世界范圍內(nèi)采用三種主要的ED治療方法，它們是口服藥物、海綿體內(nèi)注射和真空裝置以及陰莖假體。然而，所有這些可用的選擇都只能改善癥狀，而不能恢復(fù)陰莖組織的損傷。干細(xì)胞療法可以解決這個問題。

在ED前列腺切除術(shù)后的幾個病例中，已經(jīng)開發(fā)了使用干細(xì)胞治療ED。幾項研究報告了許多前列腺切除術(shù)后海綿體神經(jīng)損傷的病例，目前正在研究干細(xì)胞在糖尿病ED治療中的應(yīng)用。據(jù)估計，ED約占所有DM病例的67.4%，說明ED需要有效治療，以改善許多患有ED的糖尿病患者的生活質(zhì)量。

自2000年代以來，就一直在開展ED病例的干細(xì)胞研究。然而，大多數(shù)研究僅限于實驗動物。在本文回顧的 25項研究中，我們發(fā)現(xiàn)其中21項是在動物身上進(jìn)行的（表1) 和四個關(guān)于人類的 (表2)。

干細(xì)胞治療勃起功能障礙的臨床試驗

到目前為止，只有四項研究關(guān)注人類ED的干細(xì)胞療法。

2016年，Levy等人報道了PM-SCs（胎盤基質(zhì)干細(xì)胞）在8名ED患者中的應(yīng)用。治療后6個月后，Levy等人得出結(jié)論，干細(xì)胞療法可改善勃起功能。

2018年，AlDemour等人的另一項研究告稱，對ED患者進(jìn)行骨髓干細(xì)胞治療可改善IIEF-5和EHS評分；他們進(jìn)一步聲稱，ED背景下的干細(xì)胞給藥對人類具有良好的耐受性和安全性。然而，這兩項研究都存在一些不足，例如研究中沒有安慰劑對照，沒有隨機(jī)化或盲法，樣本量太少等。

2010年，Bahk等人對7名年齡在57-87歲的糖尿病患者進(jìn)行了一項研究，并將干細(xì)胞治療的效果與接受單獨PDE5抑制劑等ED治療的3名患者進(jìn)行了比較。使用的干細(xì)胞是臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，劑量為1.5×10⁷個細(xì)胞，經(jīng)體內(nèi)給藥。這項研究隨訪了9個月，在研究結(jié)束時，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞對ED產(chǎn)生了積極影響，如IIEF-5、SEP、GAQ和勃起日記的改善所示。

2019年，Protogerou等人報道了一種不同的方法，即使用自體脂肪干細(xì)胞治療5名DM患者的ED。將該組與其他五個接受血小板裂解物的人進(jìn)行了比較。給予的干細(xì)胞數(shù)量為2×10⁵個細(xì)胞，持續(xù)3個月。在研究結(jié)束時，在治療組和對照組之間沒有觀察到IIEF-5的差異。然而，兩組在治療前后均觀察到顯著改善。

干細(xì)胞治療糖尿病勃起功能障礙的可能機(jī)制

干細(xì)胞移植對糖尿病性ED的治療效果至少有兩種可能的機(jī)制。首先，干細(xì)胞可以分化為特定細(xì)胞，從而使受損組織再生。在糖尿病性ED中，植入的干細(xì)胞可能分化為成肌細(xì)胞前體，隨后在FGF和TGF-β等生長因子存在的情況下可分化成成肌細(xì)胞。已知成肌細(xì)胞具有分化成血管平滑肌細(xì)胞的能力。新的平滑肌細(xì)胞可以修復(fù)和改善受損的血管組織，從而改善勃起功能。

第二種可能的機(jī)制可能涉及干細(xì)胞分泌有益旁分泌因子的能力。已知干細(xì)胞會分泌血管生成因子，例如 VEGF、基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長因子和SDF-1。這些因子是血管生成和新血管形成的有效誘導(dǎo)劑。干細(xì)胞還可產(chǎn)生Wnt4、Wnt7b等因子，促進(jìn)成肌細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞分化?？傊?，干細(xì)胞分化為平滑肌細(xì)胞并產(chǎn)生誘導(dǎo)血管生成和新血管形成的有益旁分泌因子的能力可能是糖尿病ED治療效果的潛在機(jī)制。

結(jié)論

總體而言，根據(jù)已發(fā)表的數(shù)據(jù)，干細(xì)胞療法似乎可以成為未來治療糖尿病ED的替代方法。干細(xì)胞可以促進(jìn)因炎癥和自由基而受損的陰莖組織的恢復(fù)和再生。