概述：盡管有最佳的醫(yī)療實踐，糖尿病 (DM) 仍常常導(dǎo)致慢性腎臟損傷。糖尿病腎?。―KD）是由腎臟和全身因素復(fù)雜的相互作用引起的。使用藥物針對特定的致病因子并不能有效治療糖尿病腎病。然而，干細(xì)胞療法通過解決多種疾病途徑和促進(jìn)腎臟再生提供了一種有前途的替代方案。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）因其在成體組織中的優(yōu)越可及性和卓越的作用模式（例如產(chǎn)生旁分泌抗炎和細(xì)胞保護(hù)物質(zhì)）而具有巨大的前景。

隨著間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病越來越接近臨床應(yīng)用，這篇綜述對它的發(fā)展進(jìn)行了批判性評估。動物模型的結(jié)果表明，全身MSC輸注可能對糖尿病腎病進(jìn)展產(chǎn)生積極影響。本文回顧了有關(guān)在糖尿病腎病臨床前和臨床試驗中使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療的最新文獻(xiàn)。還強(qiáng)調(diào)了與糖尿病腎病相關(guān)的有效生物標(biāo)志物，這可能有助于更好地了解MSC在這種疾病進(jìn)展中的作用。

關(guān)鍵信息

• 間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病中具有抗炎和旁分泌作用。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞在患有糖尿病腎病的動物模型中緩解。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞有望治療糖尿病腎病。

介紹

糖尿病和慢性腎臟病 (CKD) 患者是糖尿病腎病 (DKD) 患者的一個獨特亞群，可以通過尿液中白蛋白排泄增多或腎小球濾過率 (GFR) 降低或兩者兼而有之來識別。它最終會擾亂從人體排出不需要的產(chǎn)物和液體的正常過程，并侵犯腎功能。國際糖尿病聯(lián)盟 (IDF) 聲稱，40%的糖尿病患者在最晚期會出現(xiàn)腎衰竭。此外，糖尿病和高血壓是關(guān)鍵指標(biāo)，有時占80%的終末期腎衰竭病例 (ESRF) 。

臨床體征和癥狀

蛋白尿，或尿液中白蛋白被去除，體重增加以及腿部和腳踝發(fā)炎；夜尿反復(fù)、晨起頭暈惡心、貧血；血壓升高都是人類DKD的征兆。2型糖尿病 (T2DM) 患者患DKD的可能性比1型糖尿病患者高40%。 DKD是導(dǎo)致終末期腎病即CKD和ESRD的主要因素。中低社會經(jīng)濟(jì)國家的不均衡增長和對全球疾病負(fù)擔(dān)的低估導(dǎo)致DKD 患病率持續(xù)上升。

此外，DKD與高死亡率有關(guān)?；加心I臟疾病的糖尿病患者的死亡風(fēng)險高出31.1%，并且隨著病情的嚴(yán)重程度而增加。早期DKD患者也有較大的死亡風(fēng)險。DKD還帶來了巨大的財務(wù)和社會壓力。 DKD通常很晚才被發(fā)現(xiàn)，直到出現(xiàn)明顯的困難為止。信息缺乏和篩查不一致是早期診斷的主要障礙。早期診斷是減輕DKD經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的實用方法。

造成糖尿病腎病（DKD）的危險因素有哪些？

蛋白尿增多

腎臟疾病的進(jìn)展是由尿液中白蛋白的大量排放引起的。尿液中微量白蛋白尿（30-300mg）或大量白蛋白尿（>300mgg^-1）通過白蛋白肌酐排放增加來描述。微量白蛋白尿和大量白蛋白尿都是腎功能損傷的標(biāo)志物，通常用作腎功能障礙的診斷指標(biāo)。尿液中白蛋白的過度分泌及其與腎小球的關(guān)系如圖1所示。

糖尿病腎病，受糖尿病影響的腎病。腎小球的全面解剖表明，在健康的腎小球中，毛細(xì)血管將蛋白質(zhì)分子保留在血液中，常規(guī)尿液將排出體外。同時，在不健康的腎小球中，腎小球毛細(xì)血管壁受損，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子溢出到尿液中。不健康的腎小球會導(dǎo)致尿液中白蛋白的排出量增加，導(dǎo)致糖尿病腎?。―KD）

高血糖

DKD的另一個主要且獨立的危險因素是高血糖?？寡趸到y(tǒng)的改變和晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）的產(chǎn)生增加導(dǎo)致腎功能持續(xù)惡化。 DKD的病理生理學(xué)同樣被認(rèn)為涉及由高血糖通量和幾個相關(guān)的微血管問題引起的多元醇途徑的刺激。糖化血紅蛋白 (HbA1c) 變異與糖尿?。═1DM和T2DM）患者相關(guān)。糖尿病腎病的發(fā)病和進(jìn)展很大程度上依賴于HbA1c。意大利的一項多中心試驗?zāi)I功能不全和心血管事件（RIACE）報告了相關(guān)發(fā)現(xiàn)。在T2DM患者中，強(qiáng)有力的血糖控制在推遲蛋白尿的發(fā)生和阻止其進(jìn)展方面顯示出積極的作用。

高血壓

DKD的一個重要危險因素是高血壓。最近的一項薈萃??分析顯示，高血壓與糖尿病腎病的發(fā)病存在著不祥的聯(lián)系。與非高血壓患者相比，高血壓患者更容易患糖尿病腎病，95%置信區(qū)間（CI，13.1-2.14）。來自中國的一項基于人群角度的研究發(fā)現(xiàn)，控制高血壓可以使終末期腎衰竭的風(fēng)險降低23%，進(jìn)一步支持了這一觀點。

血脂異常

糖尿病患者血脂異常的特點是高密度脂蛋白降低以及甘油三酯和低密度脂蛋白升高。通過特化上皮細(xì)胞（即覆蓋腎小球毛細(xì)血管表面的足細(xì)胞）的死亡、死亡脂肪細(xì)胞的清除（巨噬細(xì)胞浸潤）以及細(xì)胞外基質(zhì)形成的增加，血脂異常導(dǎo)致DKD的進(jìn)展。由于高血糖和胰島素抵抗，DKD患者的血脂異常水平可能會升高。

肥胖

根據(jù)證據(jù)，肥胖和糖尿病引起的腎臟疾?。―KD）似乎密切相關(guān)。然而，肥胖導(dǎo)致DKD的分子機(jī)制尚不明確。據(jù)認(rèn)為，這一危險因素會導(dǎo)致蛋白尿和腎小球腎炎（即腎小球損傷和腎肥大）。

抽煙

它的特點是作為一個離散的關(guān)鍵角色來增強(qiáng)DKD的進(jìn)展。吸煙在DKD的擴(kuò)展中發(fā)揮多方面的致病作用，包括氧化應(yīng)激、脂肪、膽固醇、甘油三酯增加、蛋白質(zhì)糖化、AGEs增加和蛋白質(zhì)流失到尿液中（腎小球硬化）。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙會增加患糖尿病腎病的可能性。最近的一項薈萃??分析進(jìn)一步支持了這一點，該分析發(fā)現(xiàn)吸煙的T2DM患者患糖尿病腎病的幾率更高。它是通過結(jié)合九組研究的數(shù)據(jù)獲得的。

糖尿病腎病的病理生理學(xué)

良好的血糖控制與糖尿病患者更好的腎功能和更有限的DKD進(jìn)展有關(guān)。持續(xù)的高血糖或高血糖水平會對腎臟造成多種有害影響。AGEs的形成和氧化損傷會對腎臟的結(jié)構(gòu)和功能造成損害。缺氧或缺氧也可能是由于腎臟血流不暢而導(dǎo)致的。代謝和能量紊亂會進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟損傷。糖尿病腎病（DKD）的簡明病理生理學(xué)如圖2所示。

目前治療糖尿病腎病標(biāo)準(zhǔn)是什么？

DKD是糖尿病的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致血壓、血脂和血糖水平異常，從而進(jìn)一步損害腎臟并增加患心血管疾病的風(fēng)險。對于糖尿病患者來說，密切監(jiān)測和管理血糖水平并與醫(yī)療保健提供者合作管理任何其他風(fēng)險因素非常重要。生活方式的改變對于糖尿病及其相關(guān)后果的診斷、控制和治療至關(guān)重要。

控制血糖水平

據(jù)估計，無論血糖水平控制得如何，約有20%的DM患者會患上DKD。某些臨床研究表明，強(qiáng)化血糖控制可以延緩糖尿病腎病的進(jìn)展并保護(hù)腎功能，例如糖尿病患者微量白蛋白尿的發(fā)生和eGFR降低。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會 (ADA)/歐洲糖尿病研究協(xié)會 (EASD) 的規(guī)定，為了減緩DKD的進(jìn)展，初始DM患者必須加強(qiáng)血糖控制，將HbA1c水平降至7.0%或更低和腎臟疾病結(jié)果質(zhì)量倡議 (KDOQI) 。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)HbA1c水平低于6.0%或高于9.0%與死亡風(fēng)險增加相關(guān)。因此，當(dāng)前的國際指南建議根據(jù)患者的特征和危險因素采取個體化的治療強(qiáng)度方法。這意味著雖然7%的HbA1c目標(biāo)是一般建議，但將考慮治療強(qiáng)度的個體化方法，這意味著目標(biāo)可能因不同患者而異。

血糖控制的重要性怎么強(qiáng)調(diào)都不為過。它直接影響各種治療方法的有效性，包括干細(xì)胞療法，例如基于 MSC的糖尿病治療方法。

控制體重

體重過重會導(dǎo)致胰島素抵抗、全身炎癥和代謝失調(diào)，進(jìn)而對腎功能產(chǎn)生有害影響。因此，通過生活方式調(diào)整、飲食調(diào)節(jié)和日常體育鍛煉實現(xiàn)的成功體重管理不僅是加強(qiáng)血糖控制的重要手段，也是減少DKD風(fēng)險和進(jìn)展的重要手段。當(dāng)我們深入研究DKD治療的多方面方法時，重要的是要考慮創(chuàng)新方法，例如間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 在肥胖、糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥中的治療潛力。在大量研究中，向飲食誘導(dǎo)肥胖 (DIO) 小鼠施用人類MSC或MSC衍生的條件培養(yǎng)基可導(dǎo)致體重和脂肪量顯著減少。更重要的是，間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯示出肥胖小鼠代謝參數(shù)的顯著改善，包括增強(qiáng)胰島素敏感性以及降低血糖和甘油三酯水平。因此，多次給予 MSC可以保護(hù)肥胖小鼠免受與肥胖相關(guān)的代謝綜合征的影響，包括糖尿病、脂肪肝疾病和心血管損傷。

血壓控制

DKD患者嚴(yán)格的血壓監(jiān)測可以顯著降低蛋白尿，延緩腎功能喪失，并最大限度地降低心臟病風(fēng)險。美國糖尿病協(xié)會 (ADA) 建議糖尿病患者將血壓控制在140/90mmHg (1mmHg=0.133 kPa) 以下。對于患有心血管疾病或腎功能衰竭的患者，建議將血壓目標(biāo)降低到130/80mmHg。所有其他患者將血壓控制在 130/80mmHg的目標(biāo)。

控制血脂

DKD患者嚴(yán)重血管問題，可能導(dǎo)致高脂血癥。它會破壞內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能，同時還會危及血液供應(yīng)。 KDOQI指南建議采用他汀類藥物治療來降低低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平，以降低DKD患者發(fā)生動脈粥樣硬化并發(fā)癥的風(fēng)險。

根據(jù)膽固醇治療的薈萃分析，LDL-C每降低mmol/L，重大心血管事件的發(fā)生率就會降低23%。與EASD合作發(fā)布的《2019ESC糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病發(fā)展指南》建議，患有動脈硬化性心血管疾病和糖尿病或3-4期CKD的患者，LDL-C應(yīng)控制在低于低于1.4mmol/L（或55mg/dL）可降低心血管疾病的風(fēng)險。與一般人群的目標(biāo)低于2.5mmol/L相比，這是一個更嚴(yán)格的目標(biāo)。

低蛋白飲食

蛋白尿（尿液中蛋白質(zhì)含量）的減少已被證明是T2DM患者腎臟和心血管事件風(fēng)險降低的綜合指標(biāo)。不管怎樣，針對DKD的低蛋白飲食計劃引起了一些討論。美國糖尿病協(xié)會 (ADA) 建議DKD患者應(yīng)控制蛋白質(zhì)攝入量，每天攝入約0.8g/kg體重。這與較高水平的蛋白質(zhì)攝入量形成鮮明對比，較高水平的蛋白質(zhì)攝入量被發(fā)現(xiàn)會加速腎功能的衰退（通過腎小球濾過率來衡量）。這是因為較高水平的蛋白質(zhì)攝入量會導(dǎo)致腎臟必須過濾的代謝廢物增加，從而導(dǎo)致進(jìn)一步的損害。然而，攝入較少的蛋白質(zhì)會對血糖、腎小球濾過率或心血管問題產(chǎn)生有益的影響。

新型降糖藥物的使用

RAAS（ACE抑制劑和 ARB）和二甲雙胍（控制血糖水平的抗糖尿病藥物）可以幫助減輕腎臟的負(fù)擔(dān)。這些藥物可以一起使用或作為單一療法，以幫助減緩DKD的進(jìn)展并保護(hù)腎功能。

治療DKD的傳統(tǒng)方法，如常規(guī)處方藥物、物理療法和飲食治療，并不總是有效。為了減少大量患者數(shù)量和醫(yī)療服務(wù)負(fù)擔(dān)，需要細(xì)胞療法等創(chuàng)新治療模式。這些技術(shù)可能會阻礙DKD的發(fā)展，并有助于修復(fù)缺陷器官而不引起任何嚴(yán)重的副作用。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），即成體干細(xì)胞治療，可能是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最有利的細(xì)胞療法。由于它們具有自我更新和分化潛力，因此可以全身或局部用于治療許多疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病

自我更新和產(chǎn)生不同譜系細(xì)胞的能力是干細(xì)胞的兩個優(yōu)良品質(zhì)。間充質(zhì)干細(xì)胞與多種人類疾?。ㄈ缣悄虿?、惡性生長（癌癥）以及神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕『桶柎暮Ｄ。┑南嗷プ饔靡训玫綇V泛研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞通?？梢栽诠撬?、產(chǎn)道、臍帶血、內(nèi)臟脂肪、腦組織和其他一些組織中觀察到。研究強(qiáng)調(diào)，間充質(zhì)干細(xì)胞具有高度可變性，在不同來源之間甚至同一來源內(nèi)表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，這強(qiáng)調(diào)了徹底表征和質(zhì)量控制措施的必要性。考慮到這一點，國際細(xì)胞治療協(xié)會（ISCT）對各種來源分離的所有間充質(zhì)干細(xì)胞制定了具體標(biāo)準(zhǔn)。 2019年，ISCT推出了更新的指南，旨在解決間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 固有的異質(zhì)性問題。這些指南涵蓋了多種分析方法，旨在說明MSC的各種功能特性。這些特性包括營養(yǎng)因子的分泌、免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)及其在血管生成中的作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的分子機(jī)制

實驗研究顯示使用間充質(zhì)干細(xì)胞緩解糖尿病腎病具有良好的效果。間充質(zhì)干細(xì)胞是多能細(xì)胞，在適當(dāng)?shù)拇碳は驴梢苑只筛鞣N細(xì)胞類型，包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞。 MSC歸巢至受損腎臟的過程涉及多種分子，包括趨化因子受體、粘附蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 家族，其中基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 (SDF-1) 及其受體CXCR4在MSC遷移至腎臟損傷部位。

研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞對腎臟具有積極作用，可減少各種負(fù)面過程，如腎小球大小、足細(xì)胞凋亡、腎小球基質(zhì)擴(kuò)張/硬化、腎小管周圍間質(zhì)纖維化、腎小管上皮細(xì)胞死亡和去分化、腎小管間質(zhì)纖維化和微血管稀疏。因此，這些影響與白蛋白尿減少（腎臟損傷的跡象）和腎小球濾過率（GFR）的穩(wěn)定有關(guān)，腎小球濾過率是腎功能的關(guān)鍵指標(biāo)。

間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體及其在糖尿病腎病中的作用

間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌大量包裝在細(xì)胞外囊泡（外泌體）中的RNA、脂質(zhì)和多種可溶性因子，并通過其旁分泌功能發(fā)揮作用，外泌體具有生物相容性、穩(wěn)定性、低毒性和有效的生物學(xué)能力。分子貨物的運輸，使它們成為細(xì)胞治療的合適候選者。研究表明，MSCs-Exos可能對神經(jīng)、呼吸、軟骨、腎臟、心臟、肝臟疾病、骨再生和癌癥的治療具有有益作用。與單獨的MSC相比，MSC外泌體已表現(xiàn)出優(yōu)越的治療和再生效果。

間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病動物模型中的應(yīng)用

干細(xì)胞治療的使用作為治療疾病或替代/治愈受損組織的潛在策略而受到廣泛關(guān)注。使用鏈脲佐菌素 (STZ) 誘導(dǎo)的糖尿病 (DM) 的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可成功逆轉(zhuǎn)糖尿病小鼠的高血糖并預(yù)防腎病。在腎血管性高血壓模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）和減少交感神經(jīng)過度活躍，顯著減少血管張力的進(jìn)行性增加。這是與DKD進(jìn)展相關(guān)的兩個過程。

間充質(zhì)干細(xì)胞有潛力解決與DKD相關(guān)并導(dǎo)致DKD進(jìn)展的多種合并癥。由于MSC能夠改變與DKD相關(guān)的風(fēng)險因素，因此MSC被廣泛用于這些可能性。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院 ( https://clinicaltrials.gov/ )的專家開始招募信息，近十年來，涉及間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞治療在臨床前期取得了快速進(jìn)展。

近年來，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗數(shù)量成倍增加。截至2021年7月，Clinical Trials.gov上已完成或正在進(jìn)行的 1014項基于間充質(zhì)干細(xì)胞的初步臨床研究。同樣，截至2022年7月，我們搜索關(guān)鍵詞“間充質(zhì)干細(xì)胞”來查找綜合研究計數(shù)。共有1119項研究。在應(yīng)用“尚未招募”的過濾器后，它顯示了69項研究；招聘215名；通過邀請函報名14；主動不招募53；停職16名；終止37；撤回38；狀態(tài)未知317；和分別完成“343”。 “間充質(zhì)干細(xì)胞”和“糖尿病腎病”的過濾器顯示8項研究計數(shù)，“招募狀態(tài)：5項研究”和“未知研究：3項”。截至2023年3月，關(guān)鍵詞“間充質(zhì)干細(xì)胞”和“糖尿病腎病”顯示，有8項研究計數(shù)為“招募狀態(tài)：3項研究”、“邀請注冊：1項研究”和“未知研究：4項”。

截至到2022年只有一項人體臨床試驗。一項新的人體臨床試驗（NEPHROSTROM）已經(jīng)進(jìn)行，并作為第二次人體臨床試驗公布了其結(jié)果（表4）。根據(jù)MSC的類別/來源，過去幾年估計的臨床前和臨床研究數(shù)量也如圖3所示，這表明迫切需要對人類進(jìn)行廣泛的研究，以預(yù)測MSC在這種糖尿病引起的疾病中的作用。并發(fā)癥，即DKD?？紤]到腎譜系中MSC的免疫特權(quán)性質(zhì)，該餅圖顯示了同種異體/同基因類別中較多的研究。

在本概述中，我們對過去基于MSC來源進(jìn)行的臨床前和臨床試驗進(jìn)行了總體概述。這凸顯了將間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為DKD人體臨床試驗的迫切需要。這些動物模型提供了足夠的療效結(jié)果，并為研究MSC在DKD人類受試者中的作用奠定了基礎(chǔ)。此外，最近有6項臨床試驗被國家醫(yī)學(xué)圖書館 (NLM) 列為“正在進(jìn)行中”，如表2所示。

NLM國家醫(yī)學(xué)圖書館、MSC間充質(zhì)干細(xì)胞、BM-MPC骨髓間充質(zhì)前體細(xì)胞、UC臍帶、WJ沃頓膠、AD-MSC脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞

用于監(jiān)測間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病進(jìn)展中的作用的潛在生物標(biāo)志物

間充質(zhì)干細(xì)胞等細(xì)胞療法在人類受試者中有效轉(zhuǎn)化為糖尿病及其并發(fā)癥，需要鑒定可測量的生物標(biāo)志物或因子，作為有利治療反應(yīng)的預(yù)測因子或早期指標(biāo)。尿白蛋白排泄增加是進(jìn)行性DKD風(fēng)險的關(guān)鍵標(biāo)志，但其在臨床試驗中作為未來CKD/ESRD風(fēng)險替代指標(biāo)的效用尚不確定。因此，確定潛在的生物標(biāo)志物來監(jiān)測 MSC對DKD進(jìn)展的影響對于成功的治療結(jié)果至關(guān)重要。

研究人員一直在研究與DKD病理生理學(xué)不斷發(fā)展的理解相關(guān)的個體生物標(biāo)志物或生物標(biāo)志物組。促炎細(xì)胞因子，包括TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1，已成為DKD風(fēng)險和嚴(yán)重程度的可能指標(biāo)。多項研究報告稱，與健康對照相比，糖尿病患者的血清和尿液TNF-α水平升高，這可能與蛋白尿狀態(tài)和腎功能相關(guān)。檢查MSC療法對DKD大鼠腎功能影響的體內(nèi)模型顯示TNF-α水平下降?？扇苄问降腡NF-α受體sTNFR1和sTNFR2也可能是DKD嚴(yán)重程度的潛在指標(biāo)。雖然這些生物標(biāo)志物作為DKD進(jìn)展和并發(fā)癥預(yù)測因子的臨床意義尚未明確確定，但它們有可能作為MSC抗炎作用的生物標(biāo)志物。需要進(jìn)一步的研究來驗證它們在預(yù)測DKD進(jìn)展和 MSC治療反應(yīng)方面的臨床有效性。

表3列出了DKD中的新興生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物可以為了解MSC在該疾病的動物和人類模型中的作用機(jī)制提供見解。

使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的人體臨床試驗

針對DKD或其他原因引起的間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療慢性腎病最近才開始進(jìn)行臨床試驗，研究仍處于起步階段。檢索三大臨床試驗注冊中心后，僅發(fā)現(xiàn)了少數(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的臨床試驗和另外4項非糖尿病CKD的臨床試驗：WHO國際臨床試驗注冊中心（www.who.int/ictrp/en/）、歐盟臨床試驗注冊中心( www.clinicaltrialsregister.eu/ ) 和美國國立衛(wèi)生研究院 ClinicalTrials.gov ( www.clinicaltrials.gov )。

臨床研究人員目前正在研究間充質(zhì)干細(xì)胞在這種疾病中的再生和臨床作用。大量動物和體外研究表明，基于MSC的療法在治療DKD方面具有巨大潛力。這些臨床試驗的結(jié)果提供了重要信息，表2列出了后續(xù)臨床研究（已完成的和正在進(jìn)行的試驗）的研究基礎(chǔ)。

2016年完成的一項雙盲、劑量遞增、序貫的前瞻性隨機(jī)對照實驗 (NCT01843387) 是第一個臨床試驗。研究人員對30名隨機(jī)分配的接受間充質(zhì)前體細(xì)胞 (MPC) 或安慰劑治療的個體的有效性和不良事件進(jìn)行了追蹤。

第二項臨床試驗，即糖尿病腎病新型基質(zhì)細(xì)胞療法 (NEPHSTROM)，是一項1b/2a期試驗，已在三個歐洲站點進(jìn)行 (NCT02585622)。本研究的簡要總結(jié)如下。表4顯示了兩項臨床試驗的主要特征。

MSC來源	年齡	DM型	樣本	樣本分布	注射次數(shù)	注射方式	結(jié)果	階段	不良事件 (n)	跟進(jìn)（米）	參考號
骨髓MPC	安慰劑：74:8±7:9y，較低劑量MSC：70:5±7:4年 更高劑量MSC：64:8±10:1年	T2DM	30	150×106/kg（較低劑量）或300×106/kg（較高劑量）	單劑量	四號	?eGFR、蛋白尿?血脂分析?血壓?血清C反應(yīng)蛋白、TNF-α↓血清IL-6	一/二	沒有任何	12	[ 152 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	安慰劑：54–66歲，ORBCEL-M：66–73 歲	T2DM	16	ORBCEL-M（80 ×106細(xì)胞）	單劑量	四號	?腎小球濾過率， ↓各組年度mGFR下降?UACR， ?安全，=血糖；糖化血紅蛋白；血清總膽固醇；血清甘油三酯；和血清C反應(yīng)蛋白，↑sTNFR1、1NGAL、sVCAM-1、Treg	1b/IIa	沒有任何	18	[ 153 ]

? 表示任一方向均無重大變化或影響

↓ 表示下降或減少的影響

= 表示穩(wěn)定性，因為值或參數(shù)隨時間保持不變或穩(wěn)定

↑ 表示等級增加

第一項使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床研究

這是第一個在T2DM腎功能障礙患者中使用同種異體BM-MSC進(jìn)行的雙盲對照組（安慰劑）試驗。從術(shù)前診斷后的第二天開始，靜脈注射 (IV) 給予指定的治療劑量。

該研究測量了HbA1c、空腹血糖和胰島素水平隨時間的變化。結(jié)果表明，一段時間后這些水平?jīng)]有顯著變化。研究人群的高血糖水平各不相同，HbA1c范圍為5.1%至11.2%。研究人群中糖尿病藥物的使用情況也存在差異：20%的人服用胰島素，20%的人服用不同的口服溶液，20%的人同時服用口服溶液和胰島素，17%的人僅通過飲食來控制糖尿病。此外，23.3%的研究人群僅服用口服藥物，通常是磺酰脲類或雙胍類藥物。研究還提到，專家們被允許在研究期間根據(jù)認(rèn)為適當(dāng)?shù)那闆r修改每個受試者的2型糖尿病治療方案。研究發(fā)現(xiàn)，注射（治療的輸注）具有積極的結(jié)果，并且每個治療組的安全性相似。

總體而言，該研究表明 rexlemestrocel-L具有“免疫耐受特性”，這意味著它不太可能引發(fā)免疫反應(yīng)。然而，需要注意的是，這項研究只是一個證據(jù)，還需要進(jìn)一步的研究來全面評估 rexlemestrocel-L 和其他同種異體細(xì)胞療法的安全性和有效性。

第二次臨床試驗（NEPHROSTROM）

在NEPHSTROM研究的第一個隊列中，一項1b/2a期臨床試驗，探討了單次靜脈輸注ORBCEL-M在2型糖尿病和進(jìn)行性糖尿病腎病 (DKD) 患者中的安全性和耐受性。該干預(yù)措施的耐受性良好，只有一名接受安慰劑治療的患者出現(xiàn)輸注反應(yīng)迅速緩解。重要的是，兩名ORBCEL-M接受者在隨訪期間的死亡被確定與試驗研究產(chǎn)品無關(guān)，強(qiáng)調(diào)了其可接受的安全性。

該研究的臨床療效結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，ORBCEL-M組的估計腎小球濾過率 (eGFR) 下降率顯著降低，特別是在使用CKD-EPI和MDRD方程進(jìn)行評估時。然而，測量的GFR (mGFR) 在各組之間沒有表現(xiàn)出顯著差異。這些結(jié)果表明ORBCEL-M具有潛在的腎臟保護(hù)作用。該研究還深入研究了間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，強(qiáng)調(diào)了它們在調(diào)節(jié)治療效果方面的作用。ORBCEL-M的接受者表現(xiàn)出持續(xù)的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，導(dǎo)致細(xì)胞特征發(fā)生特定變化。這些觀察結(jié)果表明，ORBCEL-M可以通過影響免疫和炎癥反應(yīng)來調(diào)節(jié)進(jìn)行性DKD。

用于其他腎臟病變的自體和同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療

截至2023年3月，在“ClinicalTrials.gov”上使用關(guān)鍵詞“腎臟”和“間充質(zhì)干細(xì)胞”進(jìn)行了搜索。 “已完成”的研究過濾器向我們展示了八項研究。

在這些研究中，我們發(fā)現(xiàn)了一項利用MSC治療CKD和狼瘡性腎炎的自體研究和同種異體研究。 I期(NCT02195323) 自體試驗旨在測量CKD受試者中BM-MSC治療的耐受性和安全性。這項試驗是在一個中心以單臂形式進(jìn)行的。對符合條件的CKD受試者（n=7）進(jìn)行18個月的隨訪期評估。研究藥物，即自體骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，通過靜脈內(nèi)途徑施用（2×10⁶個細(xì)胞/kg）。這項調(diào)查的主要結(jié)果指標(biāo)是安全性，通過計數(shù)和不良反應(yīng)進(jìn)行分析。

第二個焦點是降低eGFR的比率。將隨訪期間受試者的腎臟組織學(xué)與基線、1、3、6、12和18個月進(jìn)行比較。在實驗階段沒有觀察到與治療相關(guān)的不良事件。此外，在18個月的隨訪后，?與基線相比，eGFR ( p=0.10) 和SCr ( p=0.24) 沒有觀察到統(tǒng)計學(xué)顯著性。總之，CKD受試者在單劑自體BM-MSC給藥中表現(xiàn)出安全性和耐受性。

另一項I期同種異體、介入、非隨機(jī)平行分配試驗 (NCT04318600) 旨在評估hA-MSC的安全性、耐受性和有效性。主要試驗終點是在狼瘡性腎炎患者中研究的。通過外周靜脈注射將hA-MSC給予11名II、III或IV型狼瘡性腎炎 (LN) 受試者。輸注劑量為1×10⁶個細(xì)胞/kg，每月一次，連續(xù)輸注3次。

同樣，五名LN受試者接受了安慰劑（對照組）。所有受試者均未接受靜脈注射皮質(zhì)類固醇脈沖治療，但允許他們攝入口服皮質(zhì)類固醇和靜脈注射環(huán)磷酰胺、飲食嗎替麥考酚酯、他克莫司和來氟米特。通過不良反應(yīng)的數(shù)量和嚴(yán)重程度來分析安全性。還觀察了基線和治療后60周的eGFR、24小時蛋白尿偏差和SLEDAI評分。

結(jié)論——優(yōu)點和局限性

該研究探討了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療糖尿病腎病方面的潛在益處，糖尿病腎病是一個重大的全球健康問題。該綜述考慮了調(diào)節(jié)不同疾病發(fā)病機(jī)制的各種動物模型和協(xié)調(diào)干預(yù)措施。該研究強(qiáng)調(diào)了MSC的旁分泌機(jī)制及其減緩或逆轉(zhuǎn)關(guān)鍵致病途徑的能力。

作者認(rèn)為，DKD中的MSC輸注可能被視為對糖尿病中發(fā)生的慢性腎毒性過程的廣泛重新編程，可能會“重新調(diào)整反應(yīng)性患者腎臟病理的時鐘”。該研究還表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能會改善血糖控制并促進(jìn)其他糖尿病終末器官問題。該審查強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療與生活方式和基于藥物的藥物相結(jié)合治療DKD的潛力。

參考資料：Habiba, U.E., Khan, N., Greene, D.L. et al. The therapeutic effect of mesenchymal stem cells in diabetic kidney disease. J Mol Med 102, 537–570 (2024). https://doi.org/10.1007/s00109-024-02432-w

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